Советуем для ознакомления:

Вирусология:

Популярные разделы сайта:

Патогенез скрепи - механизмы развития

Патогенез скрепи у крупных животных до сих пор изучен недостаточно. Известно, например, что агент скрепи можно выделить из различных тканей коз еще до начала клинических проявлений заболевания (Pattison, Millson). Возбудитель у этих животных обнаруживается в мозге, слизистых железах, надпочечниках, селезенке, поджелудочной железе и в печени (Pattison, Millson). Титр возбудителя в мозге достигает пика через 17 нед после заражения, нейрогистологические изменения проявляются к 25-й неделе, хотя клинические симптомы развиваются лишь спустя 34 нед после заражения. Инфекционный агент у коз нерегулярно присутствует в спинномозговой жидкости и не определяется в крови и моче (Eklund е. а.).

У больных овец агент скрепи был изолирован из мозга (Wilson е. а.), селезенки и лимфатических узлов (Stamp е. а.). Оказалось, что концентрация возбудителя в организме овец, помимо всего, зависит и от возраста животного, и титр достигает наивысших значений у овец в возрасте 3?5 лет.

Удобство и экономичность работы с мышами позволили подробно изучить патогенез скрепи у этих животных. Оказалось, что после заражения агент скрепи широко распространяется по организму и начинает размножаться в различных органах, прежде чем он обнаруживается в центральной нервной системе. Так, прежде всего (спустя неделю) возбудитель обнаруживается в селезенке, однако этот вирус является частью инфицирующей дозы, так как через 2 и 3 нед вирус не удается обнаружить ни в одном органе. К 4-й неделе вирус вновь обнаруживается в селезенке и в лимфатических узлах в низких титрах, которые затем быстро нарастают.

На 8-й неделе агент скрепи обнаруживается в вилочковой и подчелюстной слюнной железах, где он сохраняется в высоких концентрациях до 32-й недели, после чего количество его начинает медленно снижаться. В спинном мозге вирус впервые обнаруживается в очень низких титрах на 12-й неделе, затем его концентрация резко увеличивается, достигая максимума к 29—32-й неделям, после чего также несколько снижается. И, наконец, в головном мозге агент появляется на 16-й неделе и титр его постоянно увеличивается, достигая 107,5—108,0 ЛД50 (Eklund е. а.). Авторы заключают, что возбудитель более активно репродуцируется в лимфоидной ткани, чем в центральной нервной системе.

Из других тканей только кишечник и костных мозг содержали поддающиеся количественному учету концентрации возбудителя, в то время как в гомогенатах почек, печени и матки титры возбудителя были очень низкими.

Возбудитель был обнаружен также в сыворотке зараженных овец (Gibbs е. а.), мышей и крыс (Clarke, Haig).
Различия в чувствительности к скрепи различных пород овец привело к мысли, что естественное распространение заболевания зависит от генетически контролируемой восприимчивости животных (Parry). Dickinson с соавт. получили чистую линию мышей VM, характеризующуюся средним инкубационным периодом 40 нед после введения в мозг штамма МЕ7, хотя у стандартных мышей инкубационный период соответствовал 20—26 нед. У тех же мышей линии VM, но зараженных штаммом 22А, развивалось заболевание спустя более короткий инкубационный период, чем у мышей стандартных линий.

Репликация приона скрепи

Результаты скрещивания мышей различных линий позволили заключить, что у мышей продолжительность инкубационного периода при скрепи детерминируется аутосомальпым геном, обозначенным sinc. Имеются два аллеля этого гена, обозначенных S7 (короткий инкубационный период) и р7 (длительный инкубационный период). Большая часть мышиных штаммов гомозиготны по S7 в то время как описанный выше штамм VM оказался гомозиготным по р7. При этом было уточнено, что у животных линии VM с длительным инкубационным периодом скрепи проходит больше времени до того, как начинается повышение титра агента скрепи в мозге, хотя окончательные его титры оказываются такими же, как и в организме мышей стандартных линий (Dickinson е. а.).

Вместе с тем Dickinson и Fraser показали, что через 29 дней после внутримозгового или внутрибрюшинного заражения штаммом МЕ7 возбудитель не обнаруживался в селезенке мышей линии VM, хотя размножение возбудителя в селезенке мышей линии LM начиналось вскоре после их инфицирования.

Первоначальные исследования со штаммом МЕ7 возбудителя показали, что инкубационный период у мышей генотипа S7p7 является промежуточным между этим периодом у гомозигот. Более того, ген, видимо, действует через контроль замедления перед началом репродукции возбудителя в мозге и селезенке. Когда этот процесс уже запущен, то скорость репродукции и конечный титр возбудителя становятся сходными в обеих гомозиготах. Исследования взаимодействия других штаммов возбудителя, кроме МЕ7, с геном sinc выявили широкий диапазон различных вариаций.

Так, для штамма 22G возбудителя скрепи инкубационный период гетерозигот был короче средней продолжительности, характерной для обеих родительских гомозигот. Вместе с тем для штамма 79А инкубационный период оказывался продолжительнее этой Средней величины, а для штамма 87А он был длиннее, чем у родительской гомозиготы с наиболее продолжительным инкубационным периодом (Dickinson).

Весьма примечательно поведение штамма 22А, обладающего длительным инкубационным периодом при заражении мышей с генотипом S7S7 и коротким инкубационным периодом при заражении мышей с генотипом р7р7. Подобная ситуация оказывается полностью противоположной результатам заражения мышей штаммом МЕ7. Более того, инкубационный период штамма 22А в гетерозиготе оказывается более продолжительным, чем у родителя с длительным инкубационным периодом, т. е. S7S7. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что два аллеля гена sinc действуют в зависимости друг от друга.

Поэтому возможно, что репродукция возбудителя скрепи в гетерозиготе может быть связана с гетеромерной структурой, содержащей фермент или участок репликации, к которому каждый аллель добавляет различный субэлемент. Для некоторых штаммов возбудителя такая гетеромерная структура может обладать промежуточной эффективностью, но с другими штаммами может иметь место меньшая эффективность, нежели гомомерные формы, присутствующие в гомозиготах (Dickinson).

Такая гипотеза могла бы объяснить значительное разнообразие взаимодействия аллелей, обнаруженное для различных штаммов возбудителя скрепи. Однако но следует забывать, что предварительное условие любой свободно ассоциирующейся модели заключается в том, что число имеющихся участков репликации ограничено. Данные по репродукции агента скрепи in vitro и результаты исследования влияния удаления селезенки на репродукцию возбудителя in vivo подтверждают это положение. Правда, остается неясным, имеется ли ограниченное число таких участков на многих клетках или много участков в небольшом количестве клеток, но так или иначе при ограниченном числе участков репродукции должна, по-видимому, выявляться конкуренция между различными штаммами возбудителя. И подобное исследование было проведено.

Высокие концентрации (104 ЛД50) штамма 22G с длительным инкубационным периодом вводили мышам линии VM вплоть до 10 нед перед введением небольшой дозы (102ЛД50) штамма 22А с коротким инкубационным периодом. При такой дозе штамма 22А инкубационный период у мышей линии VM обычно составляет 260 дней. Однако при введении штамма 22С за 10 нед до введения штамма 22А инкубационный период увеличивался до 300 дней. По мере уменьшения интервала времени между введением штамма 22С и 22А продолжительность инкубационного периода постепенно сокращалась до тех пор, пока не достигла 260 дней.

Результаты этого опыта показывают, что штамм 22С обладает способностью блокировать участки репродукции и, таким образом, обусловливать удлинение инкубационного периода заболевания после заражения животного штаммом 22А (Dickinson). Сходные результаты были получены при совместном инфицировании мышей линии C57BL агентом скрепи и вирусом шотландского энцефалита: в результате наблюдали удлинение времени гибели животных, которое не могло быть скоррелировано ни с какими изменениями в патогенезе шотландского энцефалита; в мозге погибших мышей обнаруживали status spongiosus, потерю нейронов с наслаивавшимся воспалением, характерным для энцефалита (Doherty е. а.).

При анализе генетических аспектов восприимчивости к скрепи следует сказать также о гене Dh, влияние которого на продолжительность инкубационного периода было изучено при экстраневральном заражении штаммом МЕ7 мышей, среди которых находились особи с геном Dh. О наличии у животных гена Dh судили по отсутствию у них селезенки, что выяснялось при вскрытии. Оказалось, что при внутримозговом введении возбудителя пе отмечается достоверного различия в продолжительности инкубационного периода — у животных, имеющих и не имеющих ген Dh. Вместе с тем при внутрибрюшинном заражении инкубационный период у мышей, содержащих ген Dh, оказывался на 56 дней более продолжительным, чем у животпых, не содержащих этого гена (Dickinson, Fraser).

Недавно была показана возможность искусственного увеличения сроков инкубационного периода. Так, оказалось, что после внутрибрюшинного заражения штаммом 79А агента скрепи мышей-отъемышей и двухнедельного введения им под кожу по 0,1 мл ежедневно арахисового масла инкубационный период увеличивается на 5%, а при использовании в этих условиях для заражения штамма 22А—на 17%. Более того, если вводить арахисовое масло новорожденным мышам по 0,02 мл ежедневно в течение 10 дней, а затем заразить их агентом скрепи, то оказывается, что в результате этого не только увеличивается продолжительность инкубационного периода, по и снижается летальность среди инфицированных животных (Outram е. а.).

прионы

- Читать "Иммунитет при скрепи - механизмы защиты"

- Вернуться в оглавление раздела "Вирусология"

Оглавление темы "Прионные инфекции":
  1. Возбудитель болезни Крейтцфельда — Якоба - структура, особенности приона
  2. Клиника болезни Крейтцфельда—Якоба - проявления
  3. Патогенез (механизмы развития) болезни Крейтцфельда—Якоба
  4. Эпидемиология болезни Крейтцфельда—Якоба - распространенность
  5. Скрепи - история изучения, открытия
  6. Возбудитель скрепи - структура, особенности приона
  7. Теории природы возбудителя скрепи - открытие прионов
  8. Клиника скрепи - проявления
  9. Патогистология скрепи - морфология
  10. Патогенез скрепи - механизмы развития