Известно, что этиологическими факторами наследственных заболеваний являются геномные, хромосомные и генные мутации. К настоящему времени известно более 6500 мутаций в 3500 локусах, многие из которых вызывают наследственные заболевания.

Большинство форм наследственных болезней обусловлены генными мутациями, которые представляют собой на молекулярном уровне изменения ДНК. Из них многие хорошо известны врачам-генетикам и педиатрам - фенилкетонурия, муковисцидоз, миопатия Дюшенна, гемофилия и др. Генные мутации фенотипически могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом или органном уровнях. Однако путь от молекулярных изменений на уровне ДНК до фенотипа достаточно велик, тем не менее следует отметить, что все изменения в клетках, тканях или органах также являются фенотипом, а не только внешними изменениями организма (внешний фенотип) . Кроме этого, не следует забывать о возможных модифицирующих влияниях внешней среды и других генов на реализацию функций мутантных генов.

Многообразие белков, их функций, метаболических путей реализации генетической информации, неполнота наших знаний о процессах нормального метаболизма создают дополнительные трудности при попытках создания этиологической классификации генных болезней.

Количество генных заболеваний оценивается как 5500-6500 клинических форм. Эта цифра ориентировочная, так как отсутствуют строгие критерии (генетические, клинические) для разграничения отдельных нозологических форм. Ярким примером может служить миопатия Дюшенна и Беккера. С клинических позиций, это разные формы заболеваний, однако с генетических позиций, с точки зрения этиологии, эти заболевания являются результатом мутаций в одном и том же локусе.

Сложным является вопрос о том, что считать нозологической формой заболевания. В большинстве случаев нозологическая форма - это все клинические фенотипы, обусловленные различными мутациями в одном гене. Однако известны случаи наследственных заболеваний, при которых определенная биохимическая функция белка, в норме находящаяся под контролем нескольких локусов, может нарушаться при мутациях в тех или иных локусах, но на уровне клинического фенотипа эффекты мутаций различить пока не представляется возможным. Например, Gm-ганглиозидозы, типы О, В, АВ. В этих ситуациях, по-видимому, целесообразно приравнивать количество генокопий к числу локусов, мутации в которых обусловливают их возникновение. Кроме того, некоторые ферментные реакции контролируются мультиферментными комплексами, представленными различным числом субъединиц, экспрессия которых осуществляется 6-7 генами. Однако на клиническом уровне невозможно четко разграничить проявления мутаций, ассоциированных с той или иной субъединицей. В качестве примера можно привести пропионовую ацидемию, метилмалоновую ацидурию, некетотическую гиперглицинемию. Поэтому эти состояния целесообразно описывать как одну нозологическую единицу.

Имеет место и другая ситуация, когда могут иметь место мутации генов различных субъединиц в пределах например, пируватдегидрогеназного комплекса или болезни мочи кленового сиропа, которые до сих пор описываются как совокупность различных нозологических субъединиц.

Наконец, выделяют сложные генные синдромы, обусловленные микроделециями различной протяженности (включают несколько генов или их фрагментов). Например, дефицит глицеролкиназы, гемоглобинопатии и др.
Чаще разделение происходит по клиническому принципу.

Следует подчеркнуть, что эти трудности, очевидно, носят временный характер и обусловлены недостатком информации по исследованию корреляций между патологическим генотипом и особенностями его фенотипа. Поэтому с практической точки зрения, на уровне современных знаний основой нозологической принадлежности предпочтение следует считать клинический фенотип.

При рассмотрении вопросов семиотики следует также иметь в виду содержание, которое вкладывается в те или иные термины, значение которых необходимо для правильной оценки тех или иных симптомов.

Так, надо различать термины «наследственные» и «врожденные» болезни. Вролсденные состояния и признаки характерны тем, что имеются при рождении ребенка - они могут быть обусловлены как наследственными причинами, так и внешними факторами (расщелина нёба, губы может наблюдаться в результате хромосомных поломок или в результате внутриутробного воздействия вируса краснухи). В свою очередь, не все наследственные болезни являются врожденными - ряд из них проявляется на первом году жизни, а иногда позже (например, лейкодистрофии, рахитоподобные заболевания и др.).

Следует также строго относиться к термину «семейный случай» - он далеко не всегда отражает наследственное происхождение болезни, но может свидетельствовать часто об общности средовых воздействий, характерных для многих членов семьи (например, туберкулез).

В то же время выявляемые изолированные или спорадические случаи в семье никак не противоречат наследственному происхождению болезни (так например, большинство случаев хромосомных болезней не унаследовано от родителей, а возникают de novo).

При обследовании больных с наследственной патологией врач обычно сталкивается с довольно пестрым и далеко не всегда специфичным симптомокомплексом, свидетельствующим о том, что в патологический процесс вовлечен организм в целом. Обычно в клинической практике доминируют отдельные симптомы, которые часто принимаются за кардинальный признак, хотя это не всегда так.

- Читать далее "Признаки наследственных болезней. Проявления наследственных болезней"