Выявляются все новые ассоциации между уровнем гемоглобина, ХБП и ССЗ. Чаще всего используют определение анемии по критериям ВОЗ: уровень гемоглобина < 13 г/дл у мужчин и < 12 г/дл у женщин. Среди всей взрослой популяции распространенность анемии (при использовании критериев по уровню гемоглобина) соответствует 9%. В целом анемия вследствие ХБП встречается у 20% пациентов со стабильной ИБС и у 30-60% пациентов с ХСН. Таким образом, анемия — часто встречающаяся и легко выявляемая потенциальная диагностическая и терапевтическая мишень.

Анемия способствует развитию различных осложнений, в частности в связи со снижением доставки кислорода к тканям и его утилизации. У больных ХБП анемия носит многофакторный характер, однако главную роль играет относительный дефицит эритропоэтина-α — белка, стимулирующего эритропоэз, который обычно вырабатывается паренхиматозными клетками почек в зависимости от парциального давления кислорода в крови.

В норме уровень эритропоэтина-α в плазме крови находится в пределах 10-30 МЕ/мл, однако в условиях анемии он может повышаться до 100 МЕ/мл. У пациентов с ХБП и ХСН отмечается относительный дефицит эритропоэтина-а, когда низкий уровень эритропоэтина-а не соответствует уровню гемоглобина крови. Относительный дефицит эритропоэтина-α может быть и не связан с анемией, но сам по себе может нарушать процесс восстановления повреждений сосудов и способствовать прогрессированию атеросклероза. Следует отметить, что при ХБП и ХСН отмечается повышение уровней ФНОα, ИЛ-1 и ИЛ-6, эндотелина, металлопротеаз и других ассоциированных с воспалением белков, которые вырабатываются самим сердцем.

Данные факторы могут непосредственно уменьшать продукцию эритроцитов на уровне костного мозга, тем самым ухудшая течение анемии. По результатам недавнего обзора, в 28 из 29 крупномасштабных проспективных исследований ХСН было показано, что анемия является независимым предиктором смерти. Снижение гемоглобина на 1 г/дл у больных ХСН увеличивает риск смерти от всех причин в среднем на 13%. Кроме этого, у пациентов с анемией и ХБП заболевание чаще прогрессирует до терминальной стадии независимо от исходного функционального состояния почек. Таким образом, анемия вносит независимый вклад в прогрессирование ХБП. По мере уменьшения уровня гемоглобина возрастают число госпитализаций и показатели смертности среди больных ХСН. И наоборот, повышение уровня гемоглобина за счет улучшения питания или уменьшения воздействия нейрогуморальных или других неизвестных факторов приводит к значительному снижению частоты достижения конечных точек в течение последующих нескольких лет.

Данное улучшение ассоциировано со значительным уменьшением индекса массы ЛЖ, что свидетельствует о положительном влиянии на процессы ремоделирования.

Данные наблюдений позволяют предположить, что изменения уровня гемоглобина (снижение или повышение) ассоциированы с клиническими последствиями. Следовательно, необходимо корригировать уровень гемоглобина для изменения естественного течения кардиоренальных заболеваний.

Помимо влияния на уровень гемоглобина к плейотропным эффектам белка, стимулирующего эритропоэз, относится положительное влияние на эндотелий коронарных сосудов с повышением резервного кровотока. Данное влияние может быть опосредовано активацией eNOS путем фосфорилирования протеинкиназы В и за счет предупреждения апоптоза эндотелиальных клеток. Данные белки могут усиливать процессы восстановления миокарда при миокардиальном повреждении и препятствовать прогрессированию дисфункции ЛЖ за счет привлечения сосудистых клеток-предшественников, которые могут стать функциональными клетками миокарда и тем самым усилить сократительную функцию поврежденного желудочка. Мишени белка, стимулирующего эригропоэз, на молекулярном уровне включают рецепторы, экспрессированные на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках и клетках-предшественниках, а также на гемопоэтических стволовых клетках.

Применение для лечения анемии у больных ХБП экзогенных белков, стимулирующих эритропоэз (эритропоэтина-α или дарбэпоэтина-α), дало многообещающие результаты в отношении снижения заболеваемости, особенно сердечно-сосудистой, а также улучшения выживаемости и КЖ.

Дарбэпоэтин-α — это генно-инженерная форма эритропоэтина-α с более длительным периодомполувыведения, что позволяет применять его по очень удобной схеме введения — 1 раз в месяц. Повышение уровня гемоглобина с 10 до 12 г/дл сопровождается положительным влиянием на процессы ремоделирования ЛЖ, увеличением ФВ, улучшением ФК и повышением пикового уровня потребления кислорода во время теста с физической нагрузкой.

Однако терапия эритропоэтином-а и препаратами железа, которые необходимы в 70% случаев, приводит к следующим проблемам: (1) увеличиваются активность тромбоцитов и образование тромбина с повышением риска тромбоза; (2) повышается уровень эндотелина, растет содержание асимметричного диметиларгинина, что теоретически может уменьшить положительные эффекты NO, способствуя развитию АГ; (3) растут показатели окислительного стресса.

В двух рандомизированных исследованиях больных ХБП было показано, что применение белка, стимулирующего эри гропоэз, для достижения более высокого целевого уровня гемоглобина увеличивало частоту сердечно-сосудистых осложнений.

В исследовании CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemic Treatment with Epoetin beta in Chronic Kidney Disease Patients Trial) 600 пациентов были рандомизированы в группы терапии эритропоэтином-α в течение 2,5 года с целевыми уровнями гемоглобина 13-15 и 10,5-11,5 г/дл. Результаты показали большую частоту СССоб и прогрессирования заболевания до терминальной стадии в группе с целевым уровнем гемоглобина 13-15 г/дл.

В исследовании CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) 1432 больных ХБП были рандомизированы в группы и получали эритропоэтин-α до достижения целевого уровня гемоглобина 13,5 или 11,3 г/дл. Комбинированная конечная точка включала смерть и ССЗ. В группах целевого уровня гемоглобина 13,5 г/дл или 11,3 г/дл было зарегистрировано 125 и 97 случаев инсультов, инфарктов и госпитализаций по поводу ХСН соответственно (р = 0,03). Это свидетельствует о необходимости проведения плацебо-контролируемых исследований, т.к. складывается впечатление, что достижение более высоких целевых уровней гемоглобина приводит к ухудшению исходов ССЗ.

Продолжающееся в настоящее время многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) проводят специально для оценки того, приведет ли увеличение уровня гемоглобина до 13 г/дл на фоне лечения дарбэпоэтином-а к снижению комбинированной конечной точки, которая включает смерть и ССЗ (нефатальный ИМ, госпитализация в связи с ИБС, ХСН или инсультом) у больных ХБП (СКФ = 20-60 мл/мин/1,73 м²), СД-2 и анемией (гемоглобин < 11 г/дл).

Пока не будет доказано, что частичная коррекция анемии положительно влияет на исходы ССЗ, данный вид терапии не может быть рекомендован для улучшения результатов лечения ССЗ.

- Читать "Контраст-индуцированная нефропатия (КИН): причины, факторы риска"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.4.2019