Группы лекарств снижающих холестерин и нормализирующие обмен жиров

а) Смолы, связывающие желчные кислоты. Смолы, связывающие желчные кислоты, прерывают внутрипеченочную циркуляцию желчных кислот посредством ингибирования их реабсорбции в кишечнике (обычно реабсорбируется > 90% желчных кислот). В настоящее время эти препараты используют в основном в качестве дополнительной терапии у пациентов с выраженной ГХС, обусловленной повышенным уровнем ХС ЛНП. Поскольку смолы, связывающие желчные кислоты, не всасываются (остаются в кишечнике и удаляются со стулом), их считают относительно безопасными для детей. Холестирамин (Квестран) в виде пудры используют в дозе 4 г на 1 прием, колестипол (Колестид) — в дозе 5 г.

Эффективные суточные дозы колеблются в пределах от 2 до 6 одноразовых доз; препараты всегда принимают с пищей. К наиболее значимым побочным эффектам (ПЭ) относят нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде запоров, ощущения переполненности и дискомфорта. Использование этих препаратов может привести к ГТГ. Сниженное всасывание лекарственных препаратов диктует необходимость тщательного соблюдения режима их приема за 1 час перед или через 3 час после приема пациентом смол, связывающих желчные кислоты. При выраженной гиперхолестеринемии (ГХС) смолы, связывающие желчные кислоты, могут быть использованы в комбинации со статинами и/или ингибиторами всасывания холестерина (ХС).

б) Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу и препятствуют образованию мевалоната, влияя на стадию, лимитирующую скорость синтеза ХС. Для сохранения гомеостаза внутриклеточного ХС усиливается экспрессия ЛНП-рецепторов, а скорость образования ЭХС снижается. Такая регуляция гомеостаза в ответ на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы приводит к увеличению клиренса ХС АНП из плазмы и снижению продукции ЛОНП и ЛНП в печени.

Помимо блокирования синтеза ХС статины влияют на синтез промежуточных липидных продуктов, что приводит к важным биологическим эффектам. В процессе биосинтеза ХС молекулы промежуточного соединения диметилаллилпирофосфата с помощью пренилтрансферазы превращаются в геранилпирофос-фат и затем — в фарнезилпирофосфат. Эта стадия протекает до образования сквалена. Промежуточные продукты, геранилгеранил и фарнезил, используются для пренилирования белка согласно механизму, когда липидная часть ковалентно присоединяется к белку, фиксируя его в клеточной мембране и повышая тем самым его биологическую активность. Это относится к гуанозинтрифосфаг-связывающим белкам Rho A, Rac и Ras.

Более того, статины способны увеличивать уровень ХС ЛВП отчасти за счет предотвращения геранилгеранилирования Rho А и фосфорилирования α-рецептора активации пролиферации пероксисом (PPARα), — фактора, который регулирует транскрипцию апо AI. Изменением процесса пренилирования белков можно объяснить ряд ключевых эффектов статинов, не связанных со снижением уровня ХС ЛНП.

Атеросклероз — это воспалительное заболевание. Статины снижают уровень СРВ, индуцируют апоптоз в ГМК, изменяют содержание коллагена в атеросклеротических бляшках (АБ), улучшают эндотелиальную функцию и снижают воспалительный компонент атеросклеротических бляшек (АБ). Некоторые исследователи приводят доводы в пользу того, что статины обладают эффектами, независимыми от их влияния на ГМГ-КоА-редуктазу. Эксперты обсуждают, важны ли с клинической точки зрения различия, существующие между статинами, по проценту снижения ХС ЛНП.

Пациенты переносят терапию статинами в основном хорошо. ПЭ, включая обратимое повышение активности трансаминаз и миозиты, являются причиной отмены лекарства у < 1% пациентов. Среди доступных в настоящее время препаратов можно назвать флувастатин (Лескол) в дозе 20-80 мг/сут, ловастатин (Мевакор) 20-80 мг/сут, правастатин (Правахол) 20-40 мг/сут, симвастатин (Зокор) 10-80 мг/сут, аторвастатин (Липитор) 10-80 мг/сут и розувастатин (Крестор) 5-40 мг/сут. Одновременное применение лекарств, которые метаболизируются через изоформы 3A4 и 2C9 цитохрома P450, может сопровождаться увеличением концентрации статинов в плазме.

К таким лекарствам относятся антибиотики, антигрибковые лекарственные препараты, некоторые антивирусные лекарства, циклоспорин, амиодарон и ряд других, а также грейпфрутовый сок.

в) Ингибиторы абсорбции холестерина. Разработка селективных ингибиторов абсорбции стеринов в кишечнике позволила достичь значительных успехов в лечении липопротеиновых нарушений. Первым селективным ингибитором абсорбции стеринов является эзетимиб. Он лимитирует селективный захват ХС и других стеринов эпителиальными клетками кишечника, препятствуя действию белка 1, подобного белку Niemann-Pick C1. Эзетимиб особенно показан пациентам, у которых уровень ХС ДНИ превышает целевые значения на максимально толерантной дозе статина. Эзетимиб снижает содержание ХС ЛНП примерно на 18% и оказывает дополнительное к эффекту статинов действие.

Поскольку эзетимиб также предотвращает всасывание в кишечнике ситостерина, он может служить препаратом выбора у пациентов с ситостеринемией. В настоящее время доза эзетимиба составляет 10 мг/сут.

г) Производные фиброевой кислоты. В настоящее время в США используют два производных фиброевой кислоты (фибраты), а в Канаде и Европе — еще два препарата. Гемфиброзил (Лопид) в дозе 600 мг 2 раза в день показан лицам с ГТГ, а также пациентам с низким уровнем ХС ЛВП в целях вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эти рекомендации базируются на результатах клинического исследования VA-HIT (Veterans Affairs-High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial). Фенофибрат (Трайкор, Липидил Микро, EZ) применяют для лечения ГТГ и комбинированной гиперлипопротеинемии. Его обычная доза 200 мг/сут, а новая форма позволяет варьировать дозу от 67 мг (особенно при почечной недостаточности (ПН)) до 267 мг/сут.

Клофибрат (Атромид) еще используют в некоторых центрах, хотя его назначение с появлением новых препаратов снизилось. Ципрофибрат (Липанор) и безафибрат (Безалип) чаще используют в Европе. Главным показанием для применения фибратов служит ГТГ, когда изменений в диете и образе жизни недостаточно. Другим показанием является профилактика ССЗ у пациентов с повышенным уровнем ТГ и низким ХС ЛВП в плазме, хотя данные, свидетельствующие о целесообразности их использования, менее убедительны, чем у статинов.

Механизм действия фибратов заключается во взаимодействии с нуклеарным фактором транскрипции PPARa, который регулирует транскрипцию генов липопротеиновой липазы (ЛПЛ), апо СП и апо AI. К побочным эффектам (ПЭ) фибратов относят кожные проявления, нарушения со стороны ЖКТ (дискомфорт в абдоминальной области, увеличение литогенности желчи), эректильную дисфункцию, повышенную активность трансаминаз, взаимодействие с пероральными антикоагулянтами, повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови, особенно это касается фенофибрата и в меньшей степени безафибрата. Поскольку фибраты увеличивают активность ЛПЛ, у пациентов с гипертриглицеридемией (ГТГ), получавших лечение препаратами этого класса, может повышаться уровень ХС ЛНП.

Фибраты, особенно гемфиброзил, могут ингибировать глюкуронидацию статинов и, таким образом, задерживать их удаление. По этой причине комбинация гемфиброзила со статинами может увеличить риск миотоксичности.

д) Никотиновая кислота. Никотиновую кислоту (ниацин) в течение десятилетий используют для лечения дислипидемии (ДЛП). Препарат особенно эффективен для увеличения ХС ЛВП и снижения уровня ТГ. Влияние ниацина на ХС ЛНП более умеренное. Эффективными являются дозы в пределах 3 г/сут, разделенные на три части.

Постепенное повышение дозы в течение 2-3 нед до достижения полной дозы предпочтительнее, чем начало лечения с полной дозы. Медленно высвобождающиеся формы ниацина (включая Ниаспан 1-2 г/сут) обладают меньшим числом побочных эффектов (ПЭ), характерных для данного лекарства. Покраснение кожи можно уменьшить ежедневным приемом аспирина.

Ниацин уменьшает секрецию ЛОНП из печени и снижает мобилизацию СЖК на периферии. Хотя ниацин, как было показано в длительном проспективном исследовании Coronary Drug Project, снижает смертность в течение 15 лет, обычно малозначимые побочные эффекты (ПЭ) и значительно менее частые серьезные нежелательные эффекты (приливы, гиперурикемия, гипергликемия, гепатотоксич-ность, папиллярно-пигментированная дистрофия кожи и гастрит) препятствуют его применению. Нужен тщательный лабораторный мониторинг ПЭ.

Ниацин длительного действия имеет преимущество одно- или двукратного приема в день, однако старые препараты медленно высвобождающегося ниацина потенциально более гепатоксичны. Ниацин эффективно повышает уровень ХС ЛВП и в комбинации с низкими дозами статинов может замедлять ангиографически задокументированное прогрессирование ИБС и снижать тяжелые сердечные эпизоды. В недавнем исследовании на поверхности клеток были идентифицированы рецепторы для никотиновой кислоты, которые относятся к надсемейству G-белок-сопряженных семиспиральных (семикратно пересекающих клеточную мембрану) рецепторов. Это открытие должно способствовать выяснению молекулярных механизмов влияния никотиновой кислоты на обмен липидов.

е) Ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина. Ингибирование БПЭХС фармакологическими препаратами имитирует состояние наследственного гетерозиготного дефицита БПЭХС. Клинические исследования с ингибитором БПЭХС торцетрапи-бом были остановлены из-за серьезных побочных эффектов. У пациентов, принимавших торцетрапиб, наблюдали существенное увеличение количества частиц ЛВП большого размера и меньшей плотности; эти частицы, по-видимому, повышают эффективность выхода ХС из клеток. Кроме этого, побочными эффектами были увеличение печеночных трансаминаз, повышение АД и абдоминальные симптомы.

ж) Рыбий жир. Рыбий жир богат полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), такими как эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, в которых первая двойная связь находится в омега-3-положении. Эти ЖК снижают уровень ТГ в плазме крови и обладают антитромботическими свойствами. Рыбий жир применяют при терапии обычной гипертриглицеридемии (ГТГ), но в основном используют в случаях тяжелой гипертриглицеридемии (ГТГ), устойчивой к обычной терапии. Рыбий жир снижает синтез ЛОНП и количество апо В, входящего в состав ЛОНП. Реакция организма на рыбий жир зависит от дозы: для значительного влияния на уровень ТГ в плазме крови нужен прием до 10 г/сут эйкозапентаеновой или докозагексаеновой кислоты. В США есть рецептурная форма омега-3 ПНЖК, которую назначают при чрезвычайно высокой ГТГ (> 500 мг/дл).

з) Фитостерины. Фитостерины представляют собой соединения, подобные ХС, которые получают из травянистых растений и деревьев. Они препятствуют образованию мицелл в кишечнике и предупреждают всасывание ХС. Фитостерины применяют в виде нутрицевтиков или включают в состав мягких маргаринов. Стерины эффективны в качестве дополнительной терапии при коррекции липидных нарушений и являются частью терапевтического режима по изменению образа жизни в современных рекомендациях.

и) Другие лекарственные средства. Ранее в качестве антиокислителя применяли пробукол, который оказывал умеренное влияние на уровни липопротеинов в плазме, но отсутствие убедительных данных о положительных эффектах препарата, его способность существенно снижать уровень ХС ЛВП и удлинять интервал QT привело к отказу от его использования. Было показано, что пробукол может играть определенную роль в профилактике рестеноза после коронарной ангиопластики, если его назначать перед вмешательством. Тироксин больше не используют как модулятор липидов, если у пациента нет снижения функции щитовидной железы.

к) Мониторинг липидснижающей терапии. После начала лекарственной терапии в течение первых 3 мес следует контролировать ее эффект наряду с анализом уровней трансаминаз и креатинкиназы (КК). Затем врач принимает решение об интервале между визитами в течение периода наблюдения. Частые визиты к врачу, вероятно, не особо помогают обнаружить серьезные побочные эффекты (ПЭ), но способствуют усилению приверженности пациента модификации диеты и образа жизни.

- Читать "Эффективность лечения статинами при атеросклерозе с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений"

Оглавление темы "Нарушения обмена холестерина и жиров":

1. Семейная комбинированная гиперлипидемия: причины, последствия
2. Нарушения обмена липопротеинов высокой плотности (ЛВП): причины, последствия
3. Состояния и заболевания приводящие к нарушению обмена холестерина, жиров
4. Группы лекарств снижающих холестерин и нормализирующие обмен жиров
5. Эффективность лечения статинами при атеросклерозе с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений