Советуем для ознакомления:

Кардиология:

Популярные разделы сайта:

Метаболизм и транспорт липопротеинов низкой плотности (ЛНП)

Частицы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) содержат преимущественно эфиры холестерина (ЭХС) в комплексе с белком апо В100. В норме триглицериды (ТГ) составляют только от 4 до 8% массы ЛНП. При повышенном уровне ТГ плазмы крови частицы ЛНП обогащены ТГ и обеднены расположенными в ядре частицами эфиров холестерина (ЭХС).

Различные размеры частиц являются результатом изменений в компонентах их ядра; увеличение содержания ТГ и относительное снижение эфиров холестерина (ЭХС) ведут к тому, что частицы ЛНП становятся более мелкими и плотными.

Частицы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у большинства высших млекопитающих, включая приматов и человека, служат главными переносчиками ХС. У других млекопитающих, таких как грызуны или кролики, большую часть ХС транспортируют частицы ЛОНП и ЛВП.

Клетки способны как синтезировать холестерин (ХС) из ацетата посредством последовательности ферментативных реакций, состоящих по крайней мере из 33 этапов, так и получать его в виде ЭХС из частиц ЛНП. Интернализация ЛНП клетками осуществляется через ЛНП-рецептор. В одной частице ЛНП содержится только одна молекула апо В. Хотя несколько доменов (участков) апо В высоколипофильны и ассоциированы с ФЛ, область молекулы, окружающая остаток 3500, с высокой аффинностью и насыщаемостью связывается с ЛНП-рецептором.

ЛНП-рецептор локализуется в области цитоплазматической мембраны, богатой белком клатрином. Связавшись с рецептором, клатрин полимеризу-ется и формирует эндосому, которая содержит ЛНП, связанный со своим рецептором, порцию цитоплазматической мембраны и клатрин. Затем эти вошедшие в клетку частицы сливаются с лизосомами, катаболические ферменты которых (гидролаза ЭХС, катепсины), в свою очередь, высвобождают свободный ХС и деградируют апо В. ЛНП-рецептор может самостоятельно отсоединиться от своего лиганда и вновь возвратиться на цитоплазматическую мембрану.

Клетки строго регулируют содержание холестерина (ХС) посредством:
(1) синтеза холестерина (ХС) в гладком эндоплазматическом ретикулуме через лимитирующую скорость реакцию с участием ГМГ-КоА-редуктазы;
(2) опосредованного рецептором эндоцитоза ЛНП — два механизма под контролем белка, связывающего стерол-регулирующий элемент (sterol regulatory element-binding protein, SREBP);
(3) выхода холестерина (ХС) из цитоплазматической мембраны на акцептирующие ХС частицы (преимущественно апо AI и ЛВП) через ABCAl-транспортер; (4) внутриклеточной эстерификации ХС с участием фермента ацил-коэн-зим А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ) (см. рис. 42-5А, Б). SREBP согласованно регулирует первые два механизма на уровне генной транскрипции.

Клеточный холестерин (ХС) связывается с SCAP (белком, активирующим протеолиз SREBP), который локализуется в эндоплазматическом ретикулуме. ХС ингибирует взаимодействие SCAP с SREBP. В отсутствие ХС SCAP опосредует расщепление SREBP в двух местах с помощью специфических протеиназ и высвобождает NH_> (N-концевой фрагмент SREBP). NH, мигрирует в ядро и увеличивает транскрипционную активность генов, вовлеченных в клеточный гомеостаз ХС и ЖК. Расщепление SREBP зависит от протеинконвертазы, родственной семейству субтилизин/кексин конвертаз.

Другой член суперсемейства конвертаз PCSK9 может участвовать в клеточной деградации ЛНП-рецептора. Мутации в этом гене, связанные с усилением функциональной активности, вызывают доминантную СГХС, тогда как при мутациях, ассоциированных со снижением функции, число ЛНП-рецепторов увеличивается, а уровень ХС ЛНП значительно падает. Содержание ХС в мембранах регулирует активность АХАТ на уровне белка. У человека экспрессируются две различные формы АХАТ: АХАТ1 и АХАТ2, которые происходят из различных генов и опосредуют эстерификацию ХС в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме при сборке и секреции липопротеинов.

Регуляция выхода холестерина (ХС) частично зависит от функционирования АВСА1, регулируемого, в свою очередь, гидроксистеринами (особенно 24-ОН и 27-ОН ХС, которые служат лигандами для специфических печеночных рецепторов LXR, принадлежащих к семейству транскрипционных регуляторных факторов). Если ХС в клетке достаточно, его поступление может уменьшиться за счет снижения синтеза ХС de novo.

Клетка снижает количество ХС, который попадает в нее через ЛНП-рецептор, и увеличивает свои запасы в виде ЭХС, а также ускоряет удаление ХС путем усиления его движения к цитоплазматической мембране для выхода из нее.

Транспортная система липидов
Схематическая диаграмма транспортной системы липидов.
Объяснения по цифрам в кружочках (участкам транспортной системы) приведены в тексте.
Апо — аполипопротеин; БПФЛ — белок, переносящий фосфолипиды; БПЭХС — белок, переносящий эфиры холестерина;
ЛВП — липопротеины высокой плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности;
ЛПЛ — липопротеиновая липаза; ЛПП — липопротеины промежуточной плотности;
ЛХАТ — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза: ПЛ — печеночная липаза; СЖК — свободные жирные кислоты;
ТГ — триглицериды; ХС — холестерин; ЭЛ — эндотелиальная липаза.
Состав липопротеинов плазмы крови
Обмен клеточного холестерина
Гомеостаз клеточного холестерина (ХС) в различных тканях.
(А) Гомеостаз холестерина (ХС) (гепатоциты)
(Б) Выход клеточного холестерина (ХС) (периферические клетки).
(В) Селективный захват ХС (стероидогенные клетки, гепатоциты, эндотелиальные клетки).
(Г) Адипоциты.
(Д) Макрофагальные пенистые клетки.
АВСА1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер А1; ABCG1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G1;
SRA — скавенджер-рецептор А; SRB1 — скавенджер-рецептор В1; апо — аполипопротеин;
АХАТ—ацил-коэнзимА-холестерин-ацилтрансфераза; БПФЛ—белок, переносящий фосфолипиды;
БПЭХС — белок, переносящий эфиры холестерина; БСА — белок, стимулирующий ацилирование;
БСРЛ — белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности;
ГМГ-КоА-редуктаза — З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А-редуктаза; ГЧЛ — гормончувствительная липаза;
ГЭР — гладкий эндоплазматический ретикулум; ЛВП — липопротеины высокой плотности;
ЛНП — липопротеины низкой плотности; ЛНП-R — рецептор липопротеинов низкой плотности; ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности;
ЛОНП-R — рецептор липопротеинов очень низкой плотности; ЛПП — липопротеины промежуточной плотности;
ЛХАТ — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза; ТГ — триглицериды; ХС — холестерин; ЭХС — эфиры холестерина.
Ферменты и рецепторы липопротеинового обмена

- Читать "Метаболизм, транспорт липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и обратный транспорт холестерина"

Оглавление темы "Сердечно-сосудистые заболевания":
  1. Лекарства для лечения гипертонического криза
  2. Рекомендации JNC-7 по лечению артериальной гипертензии
  3. Нарушение обмена липидов как причина сердечно-сосудистых заболеваний
  4. Биохимия липидов - жиров человека
  5. Рецепторы липопротеинов и аполипопротеинов (апо)
  6. Транспорт кишечных липопротеинов (хиломикронов и ремнантов хиломикронов)
  7. Механизм превращения печеночных липопротеинов (липопротеинов очень низкой плотности, ЛОНП)
  8. Метаболизм и транспорт липопротеинов низкой плотности (ЛНП)
  9. Метаболизм, транспорт липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и обратный транспорт холестерина
  10. Классификакция гиперлипидемий (ГЛП, гиперлипопротеинемий)
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.