Бета-хемокины при ВИЧ

Инфекционные болезни:

Популярные разделы сайта:

Бета-хемокины при ВИЧ

В попытках определить природу CAF некоторые исследователи изучали различные цитокины, вырабатываемые CD8+-клетками. В одном исследовании, проведенном in vitro, было показано, что три р-хемокина, вырабатываемые CD8+-клетками, RANTES, МIР-1а и MIP-1b, обладали противовирусным действием, в особенности при совместном использовании. b-хемокины были обнаружены в цитолитических гранулах CD8+-клеток и выделялись в виде сульфатированных протеогликанов. Связь с протеогликанами усиливала их способность блокировать ВИЧ-инфекцию.

Вирусы могут обладать различной чувствительностью к этим хемокинам: R5-вирусы проявляют чувствительность, а Х4-вирусы - нет. Это может объясняться тем, что только R5-вирусы используют b-хемокиновый рецептор CCR5 для проникновения в клетку. Кроме того, относительная чувствительность изолятов вирусов биотипа R5 к р-хемокинам может различаться (от 500 pg до 500 ng) (С. Mackewicz и J.A. Levy, неопубликованные данные).

Хемокины относят к семейству белков, обладающих сходной структурой, которые вызывают миграцию специфических субпопуляций лейкоцитов в ткани организма и участвуют в генерации клеточного воспаления. Эти хемоаттрактантные цитокины также вырабатываются широким спектром различных клеток, которые чувствительны к ВИЧ-инфекции, в том числе CD4+-лимфоцитами, NK-клетками и макрофагами. Таким образом, при инфицировании как Х4-, так и R5-вирусами может происходить высвобождение хемокинов, которые привлекают клетки в лимфоидные ткани, чем способствуют распространению ВИЧ от клетки к клетке.

В связи с этим возникает вопрос о клиническом значении этих белков в качестве противовирусных факторов при ВИЧ-инфекции.

Исследования b-хемокинов, проведенные в культурах клеток in vitro, показали, что в высоких концентрациях они могут действовать индивидуально, блокируя репликацию ВИЧ биотипа R5, но наиболее эффективно это происходит в присутствии всех трех хемокинов в концентрациях от 500 pg до 500 ng (С. Mackewicz и J. A. Levy). По-видимому, их действие реализуется на поверхности клетки за счет конкурентного торможения связывания белка вирусной оболочки с бета-хемокиновым рецептором CCR5 и уменьшения плотности этих рецепторов на мембране клетки.

MIP-la и другие бета-хемокины также могут блокировать ранние этапы репликации вируса после проникновения его в клетку, подавляя активацию клетки. Важно отметить, что хемокины не блокируют транскрипцию LTR вируса в отличие от CAF.

Интересно, что бета-хемокины в зависимости от их концентрации могут предотвращать инфицирование за счет конкурентного взаимодействия на поверхности клетки (например, b-хемокины и SDF-1) или усиливать репликацию вируса через взаимодействие с поверхностными клеточными рецепторами и активацию процессов трансдукции сигналов. Эти данные говорят о поверхностном и внутриклеточном действии хемокинов.

Например, b-хемокины могут блокировать инфицирование дендритных клеток вирусами R5, но могут усиливать инфицирование этих клеток вирусами Х4. Хемокины способны усиливать репликацию Х4-вирусов в CD4+-Т-клетках, усиливая процессы проведения сигналов, возможно, за счет усиления экспрессии CD4 и CXCR4. Высокая концентрация олигомеров хемокина RANTES, взаимодействующих с глюкозаминогликанами на поверхности клетки, также может повышать чувствительность клеток к ВИЧ-инфекции.

Как отмечалось выше, был поставлен вопрос о клиническом значении b-хемокинов в предотвращении прогрессирования заболевания, поскольку у людей со СПИДом могут обнаруживаться как R5-, так и Х4-вирусы. Кроме того, не было обнаружено существенных различий в интенсивности выработки хемокинов активированными CD8+-клетками ВИЧ-инфицированных людей независимо от их клинического состояния. К тому же, концентрация b-хемокинов в сыворотке обычно не различается у пациентов со СПИДом и у пациентов на бессимптомной стадии развития заболевания.

Высокая концентрация RANTES и MIP-1b, наблюдающаяся при прогрессировании заболевания, скорее всего, связана с гиперактивацией иммунной системы.

Некоторые работы показали, что CD8+-Т-клетки ВИЧ-инфицированных людей на бессимптомных стадиях вырабатывают повышенные концентрации MIP-1a и MIP-1b, но не RANTES, по сравнению с концентрацией, вырабатываемой клетками неинфицированных людей или пациентов на стадиях активно прогрессирующего заболевания. Такая закономерность выработки b-хемокинов CD8+-клетками в культуре под действием белков ВИЧ-1 может отражать общую противовирусную реакцию CD8-клеток или свидетельствовать о присутствии в культуре большого количества CD4+-клеток, которые являются основными продуцентами b-хемокинов.

В связи с этим исследования показали, что активная продукция Т-клетками В-хемокинов наблюдается при высокой вирусемии и хронической активации Т-клеток, но эти процессы не связаны с защитой от заболевания. Важно отметить, что CD4+-клетки, инфицированные R5-вирусами, вырабатывают более высокие концентрации b-хемокинов, чем клетки, инфицированные Х4-вирусами. Это говорит о том, что вместо подавления репликации вируса эти клеточные продукты могут привлекать большее количество «свежих» клеток-мишеней в место инфицирования.

Семенная жидкость также содержит хемокин RANTES, и его концентрация напрямую коррелирует с концентрацией РНК ВИЧ-1 в семенной жидкости. Необходимо изучить, связано действие этого В-хемокина с привлечением большего количества клеток-мишеней или с уменьшением количества инфицированных вирусом клеток хозяина.

CAF не идентичен какому-либо из b-хемокинов. Высокие концентрации b-хемокинов не влияют на острое инфицирование CD4+-клеток Х4-вирусами, но и R5-, и Х4-вирусы проявляют чувствительность к CAF. Кроме того, b-хемокины не способны предотвращать инфицирование дендритных клеток Х4- или R5-изолятами.

Так же, как отмечалось выше, при совместном выращивании CD8+-клеток с CD4+-клетками, инфицированными R5- или Х4-вирусами, добавление в среду культивирования нейтрализующих b-хемокины антител не предотвращало подавление репликации ВИЧ.

Кроме того, нейтрализующие антитела к b-хемокинам не влияли на противовирусную активность CAF-содержащих жидкостей по отношению к ВИЧ-инфицированным CD4+-лимфоцитам и макрофагам. Наконец, CD8+-лимфоциты подавляли R5 вирус SIV с помощью нецитотоксического механизма без участия b-хемокинов.

- Читать "Фактор стомальных клеток-1 (SDF-1) при ВИЧ"

Оглавление темы "Иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию":