Трансформированные герпесвирусом Herpesvirus saimiri (HSV) СD8+-Т-клеточные линии инфицированных и неинфицированных детей вырабатывают растворимый, термоустойчивый, рН-стабильный фактор с мол. массой менее 10 кДа, а также другие противовирусные факторы, природа которых до сих пор не охарактеризована.

Один из низкомолекулярных растворимых белков, вырабатываемых HVS-трансформированными клетками, по-видимому, подавляет репликацию ВИЧ-1 через взаимодействие с молекулой STAT1 (сигнальная молекула активации транскрипции 1), участвующей в цепи передачи сигналов внутрь клетки.

Факторы, активирующие STAT1, вызывают индукцию выработки фактора-1, регулируемого интерфероном (IRF-1), без торможения экспрессии генов через LTR ВИЧ-1. Было показано, что другой белок, протимозин а, связан с проявлением активности против ВИЧ в культуральных средах HVS-трансформированных CD8+-Т-клеточной линий.

Его действие, по-видимому, приводит к подавлению транскрипции LTR ВИЧ-1 в макрофагах, но не оказывает влияния на Т-лимфоциты. Кроме того, в исследовании, проведенном на HTLV-1 -трансформированной CD8+-T-клеточной линии, в культуральной жидкости был обнаружен аминоконцевой фрагмент активатора плазминогена урокиназного типа, который ингибировал сборку и связывание ВИЧ-1.
Способность первичных CD8+-Т-клеток вырабатывать эти два белка не доказана, поэтому их клиническое значение остается неизвестным.

Другие исследователи полагают, что противовирусную активность, в том числе в отношении ВИЧ, могут проявлять a-дефенсины 1, 2 и 3, продуцируемые CD8+-Т-клетками. Однако существуют факторы, действующие против ВИЧ, которые вырабатываются не CD8+-клетками, так как были обнаружены в монослое облученных клеток, используемых в качестве «фидера» в культурах лимфоцитов in vitro.

Речь идет о небольших молекулах а- и b-типа, продуцируемых главным образом нейтрофилами и проявляющими анти-ВИЧ активность. Эти малые молекулы наряду с CAF относятся к группе неких консервативных противовирусных продуктов, вырабатываемых клетками различных гистотипов.

Другие исследователи показали, что CD8+-клетки вырабатывают два термоустойчивых протеина, которые, как полагают, участвуют в НЦР и содействуют CAF; один из этих белков может связываться с гепарином, а другой - нет.

Белок, связывающийся с гепарином, возможно, представляет собой модифицированную форму антитромбина III (АТIII), который обнаруживается в фетальной бычьей сыворотке, используемой в составе культуральной среды при анализе активности CAF. Эти исследователи сделали вывод, что CAF активирует АТIII в культуральной среде для реализации своего противовирусного действия. Тем не менее этот эффект не всегда наблюдался в CAF-содержащих жидкостях или при использовании методов исследования без добавления сывороток в среду культивирования.

В ранних исследованиях CAF заподозрили причастность антитромбина III к реализации эффектов. Установили, что определенные ингибиторы сериновых протеаз (например, лейпептин), используемые для инактивации протеаз в препаратах, подозреваемых на содержание CAF, в 70% опытов блокировали активность как CAF, так и в целом феномен нецитотоксического противовирусного действия CD8+-лимфоцитов.

Отсюда следует, что для проявления анти-ВИЧ активности CAF необходима работа протеаз, либо какой-то компонент CD8+-клеток должен связать и инактивировать ингибиторы протеаз. Возможно, претеазы расщепляют белок-предшественник CAF, высвобождая активный продукт.

Другие противовирусные факторы, вырабатываемые CD8+-клетками, были идентифицированы с помощью методики сканирования ДНК-микроэрреев: ими оказались NK-усиливающие факторы А и В. Эти факторы являются антиоксидантными ферментами и могут подавлять транскрипцию ВИЧ за счет нарушения путей проведения сигналов с участием фактора транскрипции NF-kB.

Однако эти факторы не являются исключительно продуктами CD8+-клеток, они вырабатываются и другими клетками, но их содержание в культуральной среде CD8+-клеток слишком мало, чтобы они могли претендовать на роль CAF или иметь какое-то собственное клиническое значение.

Противовирусной активностью в отношении ВИЧ обладают различные растворимые факторы, в том числе цитокины, вырабатываемые другими клетками, помимо CD8+-клеток. Некоторые из них уже упоминались выше. Не-идентифицированный фактор, подавляющий транскрипцию ВИЧ, был обнаружен в культу-ральной среде CD4+-клеток при совместном их выращивании с моноцитами.

Его соотношение с CAF изучено не было. Также был обнаружен растворимый фактор, секретируемый трансформированными клетками линии из CD4+-Т-клеток. Этот фактор устойчивости к ВИЧ-1 блокирует активность фактора транскрипции NF-kB в отношении активации вирусных генов; таким образом, механизм его действия, по-видимому, отличается от механизма действия CAF.

Другой анти-ВИЧ- фактор был обнаружен в супернатанте с культуры клеток перевивной линии CD4+Sup-T-1, инфицированной аттенуированной разновидностью вируса NL 4-3, содержащего дефектный ген vif. Этот фактор подавлял репликацию ВИЧ на стадии транскрипции, наиболее вероятно, препятствуя трансактивации вирусных LTR белком Tat, что тормозит процесс распространения вируса. Дальнейшие исследования этого фактора не проводились.

Кроме того, растворимые факторы, вырабатываемые CD4+-Т-клетками пациентов с ВИЧ-1, выживших в течение длительного времени, по-видимому, блокируют вирус после его проникновения в клетку и, возможно, после интеграции в хромосомы. Этот механизм не зависит от SDF-1, но, возможно, связан с участием фактора, сходного с CAF. Результаты дальнейших исследований этого вопроса опубликованы не были.

Исследования нецитотоксической активности в отношении ВИЧ, возникающей в результате аллоиммунной реакции мононуклеарных клеток из периферической крови, показали причастность к феномену РНКазы. Она подавляла репликацию ВИЧ на этапе, предшествующем обратной транскрипции. Другие исследования не выявили наличия мРНК (как объекта приложения для действия РНКазы) в CD8+-клетках или наличия этого белка в средах, содержащих CAF.

Другим цитокином, обладающим противовирусным действием, является IL-18, который может блокировать ранние стадии вирусной инфекции за счет индукции выработки IFN-y. IL-18 также уменьшает экспрессию CD4 на поверхности клетки, но CD8+-клетки не вырабатывают большого количества этого фактора (неопубликованные данные). В некоторых исследованиях в препаратах хорионического гонадотропина человека был обнаружен фактор, подавляющий репликацию ВИЧ, а также рост клеток саркомы Капоши.

Он не был идентифицирован. Кроме того, был определен противовирусный фактор, вырабатываемый клетками плаценты, с молекулярной массой менее 50 кДа, который не относился ни к одному из известных хемокинов. Скорее всего, он имеет отношение к фактору, ингибирующему лейкемии (LIF).

Наконец, было показано, что NK-клетки и Тγδ-клетки вырабатывают растворимые факторы, которые блокируют инфицирование как вирусом R5, так и Х4. Связь этих противовирусных веществ с CAF неизвестна.

Функции и антигенные свойства CAF отличают его от других растворимых факторов, в том числе от интерферонов, TNF, факторов роста, дефенсинов и хемокинов.

Естественные факторы организма человека, обладающие противовирусной активностью в отношении ВИЧ:
• IFN-a, IFN-b
• TGF-b
• IL-8
• IL-10
• IL-16
• IL-18
• b-хемокины: RANTES, MlP-la, MIP-lb •SDF-1
• TNF
• Хемокин макрофагов
• Ингибирующий фактор лейкемии
• Хемотаксический белок моноцитов 2
• Лимфотактин
• а-дефенсины 1-3
• b-дефенсины
• РНКаза
• Протимозин a
• Секреторный ингибитор лейкоцитарной протеазы
• а-1-антитрипсин
• d-лактальбумин
• 6 кДа белок CD8-клеток
• 6 кДа белок
• Усиливающие факторы NK-клеток А и В
• Продукт CD8+-клеток, модифицирующий антитромбин III
• Активатор плазминогена урокиназного типа
• Неидентифицированные анти-ВИЧ-факторы CD4+-клеток
• Фактор, связанный с хорионическим гонадотропином человека
• Анти-ВИЧ-факторы NK- и Тγδ-клеток

P.S. Попытки терапии ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами интерферонов предпринимали с начала 1980-х годов, как только убедились в вирусной этиологии заболевания. Однако результат не просто отсутствует, он скорее отрицательный, чем положительный.

- Читать "Бета-хемокины при ВИЧ"

1. Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза при ВИЧ
2. Нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
3. Значение нецитотоксического ответа CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
4. Факторы влияющие на нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
5. Реакция CD8 Т-лимфоцитов на суперинфицирование ВИЧ
6. Противовирусный фактор CD8 Т-лимфоцитов (CAF) при ВИЧ
7. Противовирусные цитокины при ВИЧ
8. Бета-хемокины при ВИЧ
9. Фактор стомальных клеток-1 (SDF-1) при ВИЧ
10. Хемокин макрофагов (MDC) и интерлейкин-16 (IL-16) при ВИЧ