Реакция CD8+-клеток, направленная против ВИЧ, протекает с участием растворимого фактора, вырабатываемого CD8+-клетками. Однако наиболее эффективно подавление продукции ВИЧ осуществляется с помощью межклеточных контактов. Неизвестно, представляют ли оба типа реакций в целом единый механизм противовирусной защиты.

Присутствие CAF можно показать путем добавления супернатантов, полученных от культур CD8+-клеток непосредственно к инфицированным CD4+-клеткам. При этом репликация вируса существенно уменьшается без какого-либо влияния на жизнеспособность клеток или их пролиферацию. Как и НЦР, CAF блокирует транскрипцию с вирусных генов, и в некоторых исследованиях было показано, что он уменьшает экспрессию репортерных генов, активированную с LTR HTLV и вируса саркомы Рауса.

Необходимы дальнейшие исследования для выяснения, действует ли CAF на сайты в LTR, связывающие факторы транскрипции NFAT-2 или NF-kB. Например, результаты некоторых работ говорят о том, что противовирусная активность в отношении ВИЧ не связана с сайтом связывания NF-kB или какими-либо другими доменами LTR (К. Bonneau и J. Levy, неопубликованные данные). Полученные данные говорят о том, что противовирусный эффект проявляется на стадии, предшествующей продуктивной репликации ВИЧ, и связан с нарушением процессов транскрипции/элонгации (например P-TEFb) (С. Mackewicz, М. Peterlin и J. A. Levy, неопубликованные данные).

CD8+-клетки вырабатывают небольшое количество CAF; 25-процентное разведение культуральной среды приводит к уменьшению репликации ВИЧ на 50%. Концентрация CAF, вырабатываемого CD8+-клетками, коррелирует с клиническим состоянием. Максимальная продукция наблюдается в CD8+-клетках здоровых людей с большим содержанием CD4+-клеток в организме.

Небольшая секреция CAF затрудняет определение белка, ответственного за реакцию против ВИЧ. Предположительно, CAF не является индивидуальным веществом, но представляет собой группу факторов, которые можно обнаружить только в случае их совместного действия. Такая ситуация наблюдается, как будет описано ниже, и в случае с b-хемокинами, которые вырабатываются CD8+-клетками и способны блокировать инфицирование вирусом R5.

Несмотря на это, такие факты, как: небольшое количество b-хемокинов, вырабатываемых CD8+-клетками в процессе их противовирусногого ответа, активность CAF в отношении как Х4-, так и R5-вирусов и сохранение способности CAF-содержащих жидкостей подавлять репликацию вируса в присутствии нейтрализующих антител к b-хемокинам, говорят в поддержку существования некоего определенного белка, который пока не идентифицирован.

Белковая природа CAF доказывается его чувствительностью к действию протеаз и размером, который приблизительно составляет от 10 до 50 кДА. Этот белок устойчив к нагреванию (86°С, 10 мин.) и низким значениям рН (2,0). Он сохраняет устойчивость при экстракции эфиром и лиофилизации.

Если большинство цитокинов вырабатывается в течение первых 3 дней стимуляции, максимальная секреция CAF приходится на 5-9 сутки после активации CD8+-клеток. Различные характеристики фактора перечислены ниже. Важно отметить, что он не содержится в гранулах клеток.

Характеристики анти-ВИЧ-фактора CD8-клеток:
• Вырабатывается только активированными CD8+-T-клетками
• Активен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и SIV
• Чувствителен к действию протеаз (например, протеа-зы стафилококков V8)
• Стабилен при высоких температурах (86°С, 10 мин.)
• Стабилен при низких значениях рН (рН 2,0)
• Молекулярная масса 10-50 кДа
• Устойчив к действию эфиров и лиофилизации
• Не обладает сходством с другими известными цито-кинами
• Подавляет репликацию ВИЧ в инфицированных естественным путем и остро инфицированных CD4+-клетках
• Подавляет транскрипцию ВИЧ
• Не влияет на активацию или пролиферацию CD4+-клеток
• Не обнаруживается в клеточных гранулах
• Активация белка-предшественника может происходить за счет протеолитического расщепления

Помимо обнаружения НЦР у SIV-инфицированных макак резус было показано, что CD8+-Т-клетки макак резус, инфицированные ослабленным SIV, и CD8+-Т-клетки SIVmac239-инфицированных макак с длительно непрогрессирующей формой заболевания высвобождают растворимый фактор, способный подавлять репликацию SIV in vitro.

Кроме того, недавние исследования макак, инфицированных SIV, показали существование корреляции между наличием CAF-подобной активности, с одной стороны, и концентрацией вируса в плазме и количеством CD4+-Т-клеток, с другой стороны. Предстоит определить, является ли такая противовирусная реакция индуцированной, или она ассоциирована происходящей раньше репликацией вируса.

Прямая корреляция с количеством CD4+-клеток говорит о положительном влиянии этого противовирусного фактора. Кроме того, недавно проведенные исследования CD8+-Т-клеток, полученных от пациентов, инфицированных ВИЧ-2, показали более высокий уровень продукции противовирусного(ых) белка(ов), чем в случае инфекции ВИЧ-1.

Эти данные могут объяснять меньшую скорость распространения от клетки к клетке вирусов ВИЧ-2 и более медленное прогрессирование заболевания у ВИЧ-2-инфицированных людей. Также в антигенстимулированных CD8+-Т-лимфоцитах кошек были обнаружены растворимые факторы, действующие против FIV, которые подавляли репликацию вируса.

Как описано ниже, было исследовано большое количество цитокинов, и ни у одного из них характеристики не соответствовали свойствам CAF.

Белки, не обладающие сходством с противовирусным фактором CD8+-клеток (CAF):
• IL от -1 до -13, IL-15, IL-18
• IL-16
• TNF, LT (TNF-b) (2744)
• IFN-a, IFN-b, IFN-y
• TGF-b
• Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор
• RANTES
• MIP-la, MIP-1b
• Хемоаттрактантные белки моноцитов 1, 2 и 3
• Хемокин моноцитарного происхождения
• SDF-1
• Онкогены а и b, регулируемые факторами роста
• Фактор, ингибирующий лейкемию
• Гранзимы А и В
• IFN-y-индуцибельный белок 10 (IP-10)
• Гранулолизин
• Лимфотактин
• а-дефенсины
• Усиливающие факторы NK-клеток А и В
• РНКаза
• Протегрины
• Гистатины
• Рецепторы TNF

- Читать "Противовирусные цитокины при ВИЧ"

1. Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза при ВИЧ
2. Нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
3. Значение нецитотоксического ответа CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
4. Факторы влияющие на нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
5. Реакция CD8 Т-лимфоцитов на суперинфицирование ВИЧ
6. Противовирусный фактор CD8 Т-лимфоцитов (CAF) при ВИЧ
7. Противовирусные цитокины при ВИЧ
8. Бета-хемокины при ВИЧ
9. Фактор стомальных клеток-1 (SDF-1) при ВИЧ
10. Хемокин макрофагов (MDC) и интерлейкин-16 (IL-16) при ВИЧ