Помимо цитотоксической активности CD8+-клеток, направленной против ВИЧ-инфицированных клеток, существует субпопуляция этих Т-клеток, способная подавлять репликацию ВИЧ в инфицированных CD4+-клетках, не вызывая гибели самих клеток.

Первоначально такая клеточная противовирусная активность была обнаружена при исследовании в культуре клеток, проведенном на мононуклеарных клетках из периферической крови пациентов на бессимптомной стадии заболевания, у которых не удавалось выделить ВИЧ.

При удалении из суспензии мононуклеаров периферической крови таких пациентов CD8+-клеток с помощью моно-клональных антител к молекуле CD8, оставшиеся в культуре CD4+-клетки начинали продуцировать большое количество вируса.

Возвращение CD8+-клеток в культуру в существенно более низкой концентрации, чем та, которая необходима для проявления ЦТЛ-активности (соотношение CD8+/CD4+-клеток < 1:1), приводило к полному подавлению репликации вируса.

Последующее удаление CD8+-клеток снова приводило к появлению клеток, продуцирующих вирус. Несмотря на то, что этот эффект был наиболее выражен в случае совместимости клеток-эффекторов и клеток-мишеней по МНС, также часто наблюдалось подавление репликации вируса, не зависевшее от МНС.

Была показана корреляция такой нецитотоксической реакции CD8+-клеток в отношении ВИЧ (НЦР) с активацией клеток и выработкой противовирусного фактора CD8+-клетками (CAF - CD8+-cell antiviral factor).

Существование нецитотоксической реакции (НЦР) было подтверждено несколькими группами исследователей, и все работы показали, что CD8+-клетки подавляют продукцию ВИЧ, не оказывая влияния на пролиферацию или экспрессию маркеров активации на CD4+-клетках и не вызывая гибели инфицированных вирусом клеток.

Нецитотоксические реакции (НЦР) можно измерить на CD4+-клетках, инфицированных естественным путем, выделенных от инфицированных пациентов (эндогенный анализ), а также на нормальных CD4+-клетках, полученных от сероотрицательных лиц и зараженных вирусом in vitro (анализ острой инфекции).

Было показано подавление репликации вируса в CD4+-лимфоцитах и в макрофагах. Кроме того, такие CD8+-клетки демонстрировали сходную активность в отношении множества различных изолятов ВИЧ-1 (в том числе цитопатогенных штаммов), а также ВИЧ-2 и SIV.

Были описаны клоны CD8+-клеток, обладающие такой активностью, и для некоторых клонов клеток были характерны как реакции ЦТЛ, так и нецитотоксические реакции против ВИЧ. Последняя функция может иметь значение для предотвращения негативных последствий активности ЦТЛ.

В клетках инфицированных детей наблюдались сходные реакции, и была показана взаимосвязь такой противовирусной активности и клинического состояния ребенка. Высокая активность реакций такого типа наблюдалась в очищенных CD8+ CD28+ CD11b, в особенности в клетках, вырабатывающих IL-2. Таким образом, клеточный фенотип популяции таких CD8+-клеток отличается от фенотипа CD28 -цитотоксических CD8+-клеток.

В связи с этим при уменьшении CD8+- CD28+-популяции клеток по мере прогрессирования заболевания наблюдается ослабление противовирусных реакций. Исследования ДНК-микроэрреев показали повышение экспрессии гена VCAM в CD8+-клетках параллельно активации НЦР и продукции CAF; таким образом было показано, что белок VCAM помимо CAF является еще одним маркером CD8+-клеток, проявляющих нецитотоксическую активность в отношении ВИЧ.

Подавление вируса с помощью нецитотоксической реакции (НЦР) происходит после его интеграции в хромосомы клетки, но до начала транскрипции РНК. В инфицированных естественным путем CD4+-клетках при смешивании с CD8+-клетками наблюдается существенное уменьшение синтеза вирусных белков и РНК, но их жизнеспособность не нарушается.

Метод определения нецитотоксической реакции (НЦР) основан на сравнении репликации ВИЧ в мононуклеарах периферической крови от инфицированных людей и контрольных клетках. Этот метод может быть полезен при разработке вакцин. Наконец, не было выявлено изолятов вируса, способных избегать НЦР, что отличает эту реакцию от ЦТЛ.

НЦР также наблюдались при SIV-инфицировании у макак резус, черных мангобеев, африканских зеленых обезьян, ВИЧ-инфицированных шимпанзе. Они также наблюдались у бабуинов, инфицированных ВИЧ-2, и инфицированных ретровирусами кошек. Таким образом, НЦР по-видимому, представляет собой довольно неспецифическую противовирусную реакцию, возникающую при заражении лентивирусами и другими ретровирусами.

Также важно отметить, что сходный тип нецитотоксического угнетения экспрессии вирусных белков был описан для антигенов вируса гепатита В у трансгенных мышей и инфицированных вирусом гепатита В шимпанзе. При этом CD8+-клетки активно секретируют IFN-y и TNF.

Недавно было показано, что CD8+-клетки могут также поддерживать сохранение латентного состояния вируса простого герперса 1-ого типа за счет выработки неких растворимых факторов, скорее всего IFN-y и TNF. Кроме того, было показано, что NK-клетки человека подавляют репликацию ЦМВ в инфицированных фибробластах с помощью нецитотоксического механизма, связанного с лимфотоксинзависимой индукцией выработки IFN-b.

Характеристики нецитотоксической реакции CD8+-клеток, направленной против ВИЧ (НЦР):
• Не уничтожает клетки
• Характерна для CD8+-T-клеток, но не характерна для CD4+-клеток, NK-клеток или макрофагов
• Проявляются преимущественно у CD8 HLA-DR CD28 CD11b субпопуляции клеток человека
• Связана с экспрессией VCAM на CD8+-клетках
• Останавливает репликацию ВИЧ в инфицированных естественным путем или остро инфициро ванных CD4+ клетках
• Может угнетать репликацию ВИЧ при низком соотношении CD8+/CD4+-клеток (<0.05:1)
• Демонстрирует прямую корреляцию с клиническим состоянием и высокой концентрацией CD4+-клеток
• Ранняя реакция на ВИЧ-инфекцию; развивается до сероконверсии
• Активна в отношении всех исследованных изолятов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и SIV
• Является дозовозависимой
• Не ограничена по МНС
• Тормозит транскрипцию ВИЧ, не влияя на более ранние этапы репликационного цикла вируса
• Наблюдается у CD8+-клеток, выделенных у инфицированных приматов
• Опосредована (по крайней мере отчасти) новым растворимым фактором, действующим против ВИЧ
• Оптимально проявляется при контакте между клетками
• Не влияет на активацию и пролиферацию CD4+-клеток

Нецитотоксическая противовирусная реакция CD8+-клеток относится к механизмам врожденного иммунитета:
• Не обладает специфичностью в отношении ВИЧ, действует на некоторые другие ретровирусы
• Не ограничена молекулами МНС I или II класса
• Представляет собой быстро проявляющуюся раннюю реакцию на ВИЧ-инфекцию
• Обнаруживается у людей, контактировавших с инфекцией, но не инфицированных, и уменьшается после контакта, т.е. не имеет памяти
• Опосредована секретируемыми цитокинами, влияющими на транскрипцию вируса

Некоторые из этих особенностей указывают на то, что НЦР является проявлением механизмов неспецифической резистентности к инфекциям (реакцией «врожденного иммунитета»).

- Читать "Значение нецитотоксического ответа CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ"

1. Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза при ВИЧ
2. Нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
3. Значение нецитотоксического ответа CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
4. Факторы влияющие на нецитотоксический ответ CD8 Т-лимфоцитов против ВИЧ
5. Реакция CD8 Т-лимфоцитов на суперинфицирование ВИЧ
6. Противовирусный фактор CD8 Т-лимфоцитов (CAF) при ВИЧ
7. Противовирусные цитокины при ВИЧ
8. Бета-хемокины при ВИЧ
9. Фактор стомальных клеток-1 (SDF-1) при ВИЧ
10. Хемокин макрофагов (MDC) и интерлейкин-16 (IL-16) при ВИЧ