У половины пациентов, инфицированных ВИЧ, Х4-вирус появляется через определенное время, что совпадает с быстрым уменьшением количества CD4+-клеток и развитием СПИДа. Причина такого переключения фенотипа вируса неизвестна, и объяснению этого феномена были посвящены различные исследования, в ходе которых получены некоторые ценные данные.

Одна из возможностей заключается в том, что вирулентный вирус, присутствующий на ранних стадиях инфекции, подавляется или уничтожается активным противовирусным иммунным ответом, в результате чего начинает доминировать вирус с менее выраженными цитопатогенными свойствами. После снижения активности иммунных реакций, направленных против ВИЧ, вновь появляется вирус, характеризующийся повышенной вирулентностью. С другой стороны, первоначально переданный вирус является относительно непатогенным в организме инфицированного человека, но при ускорении репликативных циклов в результате уменьшения активности иммунного ответа в отношении ВИЧ вирус мутирует и со временем превращается в вирулентный штамм. СПИД может развиваться под действием обоих биотипов вируса (R5 или Х4), но обычно вирус, принимающий участие в его развитии, обладает повышенными цитопатогенными и репликативными способностями.

Появление вирусов с повышенной вирулентностью, по-видимому, связано с угнетением иммунной системы. Такие вирусы обычно не обнаруживаются, если количество CD4+-клеток в крови человека превышает 500 клеток/мкл. Нецитотоксические противовирусные реакции CD8+-клеток действуют на все изоляты ВИЧ, и их активность снижается по мере прогрессирования заболевания. Уменьшение противовирусных реакций непосредственно предшествует уменьшению количества CD4+-клеток. Таким образом, по-видимому, цитопатогенные штаммы (как Х4, так и R5) появляются после того, как иммунные реакции в организме инфицированного человека становятся менее эффективными.

В некоторых исследованиях Х4-вирусы обнаруживались у ВИЧ-инфицированных лиц на всех стадиях инфекции, даже несмотря на преобладание R5-вирусов в некоторых случаях. В связи с этим можно предположить, что в процессе развития ВИЧ-инфекции вирусы в CD4+-Т-клетках и макрофагах подвергаются независимому отбору. Другие исследования показали, что R5-вирусы могут приспосабливаться к использованию СХСR4-корецепторов наряду с CCR5 (вирусы с двойным сродством, R5 или Х4), а затем превращаться в вирусы чистого Х4-типа. Всего несколько (две или три) замен в аминокислотной последовательности V3-петли gp120 могут вызвать превращение R5-Bnpyca в Х4-вирус.

Такие изменения петли V3 могут приводить к уменьшению репликативной активности вируса, и для обеспечения эффективной репликации, возможно, потребуются дополнительные мутации в области V1/V2. Таким образом, период доминирования Х4-вируса может удлиняться. Со временем могут появляться мутации, которые являются результатом производства дочерних вирусов путем процесса обратной транскрипции, в ходе которого часто происходят ошибки. Другой потенциальной причиной появления Х4-вирусов может являться переключение выработки цитокинов от 1 типа к 2 типу. IL-4 усиливает экспрессию CXCR4 на дендритных клетках, и его выработка уменьшается под действием IFN-a.

В любом случае еще предстоит определить возможность одновременной передачи двух биологических подтипов ВИЧ-1 или образования Х4-вируса из R5-подтипа. Возможно, имеют место оба процесса. В связи с этим небольшое исследование, проведенное на детях, показало раннее появление Х4- или R5X4-вирусов только на фоне угнетения иммунной системы в организме ребенка, у матери которого во время беременности обнаруживался Х4-вирус. В других случаях, как отмечалось выше, Х4-вирус впервые был идентифицирован во время первичной инфекции, но затем стал доминировать R5-вирус. Таким образом, во время передачи, по-видимому, присутствовали оба биологических подтипа.

После появления Х4-вирусов, вероятно, не происходит образования новых разновидностей Х4-вирусов, что указывает на то, что другим изолятам трудно с ними конкурировать. В случае развития СПИДа на фоне преобладания R5-вируса, как отмечалось выше, существуют доказательства ускоренной репликации позднего вируса, по сравнению с ранним R5-вирусом, и образования большего количества дочерних частиц, а также проявления поздним вирусом цитопатических свойств. Также для проникновения в клетку позднему вирусу достаточно более низкого уровня экспрессии CD4/CCR5, и его чувствительность к нейтрализации RANTES ниже по сравнению с R5-вирусами в организме долго выживающих инфицированных. Усиление репликации также характерно для поздних вирусов по сравнению с ранними Х4-вирусами.

Кроме того, такие поздние вирусы, по-видимому, менее чувствительны к антагонистам CXCR4, что говорит об их повышенном сродстве к рецепторам.

В заключение можно сказать, что переключение от R5- на Х4-вирусы, скорее всего, связано с изменением иммунных функций организма, которое приводит к активации Х4-вирусов, уже присутствовавших в организме. Это может указывать на исчезновение достаточного количества клеток-мишеней (например, эффекторных CD4+-клеток памяти для R5-вируса, в связи с чем начинают доминировать Х4-вирусы, обладающие более широким сродством. Описанное выше исследование, проведенное на детях, показало, что Х4-вирусы появлялись через несколько месяцев или лет после того, как количество CD4+-клеток начинало уменьшаться.

Неизвестно, за счет чего Х4-вирусы успешно конкурируют с R5-вирусами, в особенности по-тому, что R5-вирусы образуют дочерние частицы, которые могут инфицировать большое количество CD4+-клеток и избегать иммунного надзора за счет инфицирования макрофагов и дендритных клеток (см. выше). Предположительно, при уменьшении активности иммунного ответа может сыграть роль способность Х4-вирусов инфицировать различные другие клетки организма, в связи с существованием большого спектра клеток-мишеней для этого вируса в организме хозяина и его более эффективной способности к репликации. Продукция дочерних частиц у Х4-вирусов также происходит быстрее, чем у R5-вирусов. Важно отметить большое сходство последовательностей оболочки R5- и Х4-вирусов, обнаруживаемых в организме одного человека, что указывает на их родство. Таким образом, эволюция вируса должна происходить в определенный момент до или после его трансмиссии, в зависимости от особенностей организма инфицированного человека.

Возможные причины переключения фенотипа ВИЧ с R5 на Х4 в процессе развития инфекции:
• Х4-вирусы образуются из ранее переданных R5-вирусов
• Х4-вирусы появляются при низкой скорости репликации на фоне сниженного иммунного ответа
• Переключение выработки цитокинов 1 типа на 2 тип; IL-4 усиливает экспрессию CXCR4
• Х4-вирусы инфицируют более широкий спектр клеток-мишеней организма хозяина
• Х4-вирусы способны образовывать большее количество дочерних частиц за более короткий период
• В CD4+-клетках памяти происходит блокирование репликации R5 ВИЧ после проникновения в клетку
• Х4-вирусы могут инфицировать как неиммунные Т-клетки, так и Т-клетки памяти, экспрессирующие CXCR4
• Уменьшение количества CCR5+-клеток-мишеней

- Вернуться в оглавление раздела "Инфекционные болезни"

1. Влияние генетических факторов на длительность жизни при ВИЧ
2. Влияние типа вируса на длительность жизни при ВИЧ
3. Влияние иммунного ответа на длительность жизни при ВИЧ
4. Варианты клинического течения SIV-инфекции (вирусного иммунодефицита обезьян)
5. Особенности людей устойчивых к ВИЧ (сероотрицательные лица с высоким риском заражения)
6. Генетические особенности людей устойчивых к ВИЧ
7. Клеточный иммунный ответ людей устойчивых к ВИЧ
8. Гуморальный иммунный ответ людей устойчивых к ВИЧ
9. Биологические свойства недавно переданного ВИЧ
10. Переключение фенотипа ВИЧ с R5 на X4 в процессе развития инфекции