В онкогематологии применяют два препарата этой группы — дакарбазин и прокарбазин.
Этот класс соединений относят к неклассическим алкилирующим агентам, поскольку они имеют структуру, отличную от классических бифункциональных алкилирующих агентов, содержащих хлорэтильные группы.

Общей структурной особенностью препаратов этой группы является присутствие N-метильной группы (N-CH3), благодаря которой они способны ковалентно связываться с билогическими макромолекулами.

Эти препараты можно рассматривать как пролекарства, так как для проявления своей противоопухолевой активности они должны пройти комплекс метаболических превращений в организме, в результате которых образуются метилирующие агенты, атакующие нуклеофильные участки биомолекул.

Дакарбазин (син.: ДИК, DTIC, Dacarbazine, Deticene, Imidazol carboxamide). Дакарбазин (ДИК) — производное предшественников пуринов аминоимидазолкарбоксамида — был впервые синтезирован на рациональной основе как потенциальный ингибитор синтеза пуринов. Изучение механизма его действия показало, что этот эффект действительно имеет место, однако другие выявленные метаболические нарушения играют более значимую роль в его противоопухолевой активности.

В клетках под действием ряда ферментов ДНК претерпевает ряд метаболических превращений, в результате которых образуются сильные метилирующие агенты — метилкарбониевый ион и диазометан, т. е. те же соединения, которые образуются при метаболизме производных нитрозомочевины. Метилирование нуклеофильных участков молекул ДНК и РНК приводит к глубокому нарушению их синтеза.

Прокарбазин (син.: натулан, Natulan, Matulane, Procarbazin)

Прокарбазин имеет более широкий спектр противоопухолевого действия, чем ДИК, и входит в схемы лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, хронического лимфолейкоза.

Прокарбазин поступает в клетки путем пассивной диффузии и затем быстро подвергается трансформации как химическим, так и ферментативным путем до активных цитотоксических метаболитов. Метаболическая активация препарата происходит в печени. В результате образуются активные промежуточные продукты, например метилдиазониевые свободные радикалы, способные повреждать ДНК, метилируя гуанин в положении О6.

Следствием этого является фрагментация ДНК с образованием множества однонитевых разрывов, что и приводит к нарушению процессов транскрипции и трансляции.

В опухолевых клетках при действии прокарбазина выявлено большое количество продукта метилирования гуанина — О6-метилгуанина, сильного мутагенного и канцерогенного соединения, влияющего также на цитотоксический эффект препарата. Фермент О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза восстанавливает нормальную структуру гуанина в ДНК, перенося алкильную группу с О6-метилгуанина на свой цистеиновый остаток.

В опухолях с низким уровнем этого фермента противоопухолевое действие прокарбазина значительно выше, чем в опухолях с высокой активностью фермента. Генотоксическое действие прокарбазина проявляется в виде транслокации генетического материала (сестринский хроматидный обмен).

В присутствии прокарбазина в клетках происходит также нарушение синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов de novo, синтеза ДНК, РНК и как следствие синтеза белков. Следствием всех этих повреждений является индукция апоптоза.

Устойчивость опухолевых клеток к прокарбазину развивается тем быстрее, чем выше скорость синтеза ДНК. В некоторых типах клеток развитие устойчивости коррелирует с повышением активности фермента О6-алкилгуанинтрансферазы или с утратой ферментов репарации неправильно спаренных оснований ДНК.

Поскольку прокарбазин метаболизируется в микросомах печени и тормозит активность моноаминоксидаз, он может значительно усиливать седативное или возбуждающее действие на центральную нервную систему некоторых лекарств, а также содержащих тирамин продуктов питания (красное вино, бананы), метаболизм которых происходит при участии этих ферментов.

- Вернуться в раздел "онкология"

1. Механизмы действия цитостатиков - фармакодинамика
2. Прогноз эффективности противоопухолевой терапии - цитостатиков
3. Алкилирующие противоопухолевые препараты - механизм действия
4. Хлорэтиламины: эмбихин, хлорамбуцил, мелфалан
5. Цифелин - механизм действия
6. Циклофосфан - механизм действия
7. Стерицит - механизм действия
8. Миелосан - механизм действия
9. Кармустин, ломустин - механизмы действия
10. Триазины (метилирующие агенты) - дакарбазин, прокарбазин