Прогноз эффективности противоопухолевой терапии

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Прогноз эффективности противоопухолевой терапии - цитостатиков

Отсутствие прогностического критерия оценки эффективности циторедуктивной терапии соответствует упоминавшемуся ранее отсутствию одного или нескольких магистральных путей активации программы клеточной гибели. Вместе с тем некоторые авторы связывают лекарственно-индуцированный апоптоз с аутокринной активацией рецепторно-лигандного сигнального пути: применение любого из антибластических препаратов (доксорубицина, этопозида, тенипозида, метотрексата, цитарабина, цисплатина, блеомицина и 5-фторурацила) вызывает транскрипционную активацию гена, кодирующего FasL, и экспрессию на поверхности клетки-мишени соответствующего белкового продукта.

Использование одновременно с цитотоксином растворимых CD95 или антител к FasL блокирует его цитотоксическое действие. Эта гипотеза не получила подтверждения в работах других авторов, однако существование прямой коррелятивной связи между уровнем экспрессии CD95 опухолевыми клетками и эффективностью противоопухолевой химиотерапии показано несколькими научными коллективами, в том числе в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН. Правда, такая корреляция обнаружена лишь при отдельных нозологических формах гемобластозов, но, учитывая многочисленность суперсемейства рецепторов TNFRSF, расширение круга объектов поиска может расширить список онкологических заболеваний, при которых экспрессия рецептора смерти на опухолевых клетках будет являться прогностически благоприятным признаком.

Экспрессия FasL в ответ на действие цитотоксических препаратов неудивительна, поскольку служит одним из проявлений адаптационного синдрома и контролируется транскрипционными факторами NF-кВ и р53. Однако значение этого процесса для индукции самоликвидации клетки-мишени спорно и не имеет доказательной базы.
Например, уровень экспрессии рецепторов DR4 и DR5 для TRAIL существенно повышается при экспонировании клеток нескольких линий с противоопухолевыми препаратами или при их ионизирующем облучении.

В то же время наблюдаемый разными авторами синергизм в действии TRAIL и этопозида или агонистических анти-CD95 моноклональных антител и цисплатина скорее свидетельствует о независимости цитотоксического эффекта противоопухолевых лекарств от эндогенного лиганда смерти, хотя авторы делают противоположный вывод.

Прогностически благоприятная экспрессия CD95 опухолевой клеткой может быть не связана с участием рецепторно-лигандной системы апоптоза в механизме лекарственно-индуцированной цитотоксичности, а объясняться совершенно иными причинами. Действительно, рецепторы смерти предназначены для восприятия внешнего сигнала на самоуничтожение клетки — так называемый инструктивный апоптоз, определяемый некоторой инструкцией, которую в форме смертельного лиганда передает клетке-мишени цитотоксическая клетка-киллер, осуществляющая надзор за состоянием клеточных популяций.

Эти рецепторы экспонируются на клеточной поверхности не постоянно, а лишь тогда, когда клетка-мишень готова принять инструкцию к самоуничтожению, например на поверхности терминально дифференцированных лимфоцитов. Таким образом, в клетках нормальных тканей наличие на поверхности рецептора смерти является не только триггером лигандноиндуцированного апоптоза, но и маркером существования полноценного сигнального пути для трансдукции сигнала. Наличие такого сформированного пути предполагает возможность его эксплуатации и при внутриклеточных апоптогенных стимулах, что может являться причиной большей лекарственной чувствительности рецепторпозитивных клеток. Видимо, этот принцип выполняется и в клетках высоко дифференцированных опухолей, в значительной мере сохраняющих черты соответствующих нормальных тканей.

- Читать "Алкилирующие противоопухолевые препараты - механизм действия"

Оглавление темы "Противоопухолевая терапия (цитостатики)":