Из производных нитрозомочевины в онкогематологии используют в основном два препарата — кармустин и ломустин.
Кармустин (син.: BCNU, Carmustin, Carmubris, Nitrumon, l,3-Bis(2-chloroethyl) nitrosourea)
Ломустин (син.: Belustin, CCNU, Lomustin)

Оба препарата являются бифункциональными хлорэтильными производными нитрозомочевины.

В отличие от классических хлорэтиламинов эти препараты поступают в клетку путем пассивной диффузии, что обусловлено их высокой липофильностью.

Экспериментально установлено, что хлорэтильные производные нитрозомочевины являются алкилирующими агентами. При физиологических значениях рН и температуры происходит спонтанный гидролиз молекулы хлорэтилнитрозомочевины с образованием иона хлорэтилдиазония и изоцианата. Ион хлорэтилдиазония реагирует с основаниями и фосфатными группами ДНК и РНК (алкилирует) с образованием хлорэтильных аддуктов, которые затем реализуются в сшивки ДНК-ДНК и ДНК-белок. Противоопухолевую активность хлорэтильных производных нитрозомочевины в настоящее время связывают с образованием O6-хлорэтилгуанина, который затем превращается в O6, N1-этаногуанин. В результате реакции последнего с цитозином противоположной цепи ДНК образуется сшивка N3-цитозинил-N1-гуанил-этан. Появление этих и других сшивок приводит к нарушению матричной функции ДНК и индуцирует в поврежденной клетке процесс апоптоза.

Противоопухолевая активность препаратов определяется не только интенсивностью алкилирования гуанина ДНК в положении О6, но и длительностью существования этой модификации, определяемой активностью ферментов репарации, в первую очередь О6-алкилгуанин-ДНК-трансферазы (О6-АГТ). Функция этого фермента состоит в том, что он переносит алкильные группировки с О6-алкилгуанина ДНК на свой собственный цистеиновый остаток. В результате этого восстанавливается немодифицированный гуанин в составе ДНК. В процессе этой репарации не нарушается целостность структуры ДНК и уменьшается опасность пострепарационных ошибок. Определение активности О6-АГТ в опухолевых клетках может использоваться для прогноза их чувствительности к алкилнитрозомочевинам.

Вторая группа соединений, образующихся при спонтанном гидролизе хлорэтилнитрозомочевин,— изоцианаты. Эти электрофильные соединения специфически взаимодействуют (карбамоилируют) с сульфгидрильными и аминогруппами белков, в том числе ферментов, что приводит к торможению их активности. Карбамоилирование белков ответственно в основном за токсические эффекты хлорэтильных производных нитрозомочевины.

Снижение концентрации нитрозомочевин в плазме имеет двухфазный характер. Время полужизни препарата в фазе распределения (t1/2a) составляет 6 мин, а во второй фазе (t1/2(3) — 68 мин. Оба препарата проникают через гематоэнцефалический барьер.

Врожденная или приобретенная в процессе лечения устойчивость опухолевых клеток к алкилнитрозомочевинам связана со следующими факторами: повышенным уровнем О6-АГТ, утратой ферментов репарации неправильно спаренных оснований ДНК, повышенным уровнем универсального детоксицирующего соединения — глютатиона.

- Читать "Триазины (метилирующие агенты) - дакарбазин, прокарбазин"

1. Механизмы действия цитостатиков - фармакодинамика
2. Прогноз эффективности противоопухолевой терапии - цитостатиков
3. Алкилирующие противоопухолевые препараты - механизм действия
4. Хлорэтиламины: эмбихин, хлорамбуцил, мелфалан
5. Цифелин - механизм действия
6. Циклофосфан - механизм действия
7. Стерицит - механизм действия
8. Миелосан - механизм действия
9. Кармустин, ломустин - механизмы действия
10. Триазины (метилирующие агенты) - дакарбазин, прокарбазин