Генетический фактор в развитии Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ)

Онкология:

Популярные разделы сайта:

Генетический фактор в развитии Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ)

Генетический фактор играет принципиально важную роль в HTLV-I-ассоциированном канцерогенезе. Действительно, хромосомные аномалии постоянно сопровождают возникновение Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ), хотя определенных специфичных для данного заболевания повреждений хромосом не обнаружено. В то же время на молекулярном уровне как в клетках Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ), так и в трансформированных HTLV-I клетках Т-клеточных линий человека обнаружены мутации трех генов-супрессоров опухолевого роста: р53, р16 и р15.

В частности, нарушающие смысловую последовательность (миссенс) мутации гена р53, а также абберантный (извращенный) синтез белка р53 (вне зависимости от наличия или отсутствия миссенс-мутаций гена) обнаружены в значительной части (до 40 %) свежих образцов опухолевой ткани больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ) и в клеточных линиях, трансформированных HTLV-I. В Т-клеточных линиях, трансформированных HTLV-1, р53 также функционально неполноценен. Кроме того, показано, что белок Tax повреждает функцию p16INK, а гомозиготные делеции генов-супрессоров опухолевого роста, р15 и/или р16, выявлены примерно у 1/3 больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ),, что свидетельствует о возможной связи между делениями в генах и прогрессией заболевания. Таким образом, делеции, мутации и абберантные экспрессии соответствующих генов могут, по-видимому, играть существенную роль в патогенезе Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ), хотя окончательно не доказано, что все они обусловлены действием HTLV-I.

Исследования последних лет показали, что белок Tax способен активировать транскрипционный фактор NF-кВ, в результате чего может подавляться транскрипция р53. Как известно, транскрипционный фактор NF-кВ является одной из главных молекул, инактивирующих активацию каскада каспаз, занимающих важное место в реализации апоптоза. Таким образом, активируя NF-кВ, Tax опосредованно оказывает антиапоптотическое воздействие на клетку.

Кроме того, показано, что Tax конкурирует с факторами клеточных механизмов репарации ДНК. Таким образом, различные воздействия Tax на многочисленные клеточные регуляторные элементы могут иметь определенное значение как для индукции аномальной пролиферации инфицированных клеток, так и их гибели и играют важную роль в возникновении Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ) и выживании HTLV-I.

Таким образом, следующие аргументы свидетельствуют в пользу этиологической роли HTLV-I в возникновении Т-клеточного лейкоза человека (ТкЛЧ):
1) совпадение повышенной заболеваемости Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ) в регионах с высокой инфицированностью населения HTLV-I;
2) высокие титры и широкий спектр вирусспецифических антител у больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ);
3) моноклональность опухолевых клеток и моноклональная интеграция провируса в опухолевых клетках больного Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ), свидетельствующие о возникновении опухоли из единственной инфицированной вирусом клетки;
4) способность вируса, выделенного от больных Т-клеточным лейкозом человека (ТкЛЧ), вызывать лимфопролиферативные заболевания у ряда экспериментальных животных (некоторые виды обезьян, кролики и крысы) in vivo, а также трансформировать лимфоциты пупочного канатика человека и названных животных in vitro. Основным механизмом реализации онкогенных потенций вируса является, по-видимому, трансактивация белком Tax клеточных генов, осуществляющих надзор за пролиферацией клеток, что приводит к нарушению нормального функционирования этих генов и малигнизации клеток.

Являясь, по оценке экспертов Международного агентства по изучению рака (МАИР), прямым канцерогеном для человека, HTLV-I по существу лишь инициирует патологический процесс, наделяя инфицированные им клетки способностью к неограниченной пролиферации. Дополнительный каскад событий, включающий как одно из наиболее важных составляющих звеньев активацию вирусом определенных клеточных генов, является, по-видимому, совершенно необходимым условием для реализации HTLV-I его онкогенных потенций. При этом до сих пор остаются невыясненными кофакторы, стимулирующие HTLV-I-ассоциированный канцерогенез, хотя иммунодефицитные состояния различного генеза, вероятно, являются важной составляющей этого процесса.

Поскольку ТЛЧ встречается в основном в географических регионах, эндемичных по HTLV-I, а описанные случаи этого заболевания в Западной Европе и США были зарегистрированы главным образом у иммигрантов из эндемичных по вирусу территорий (или их потомков), и практически все они (>90 %) были инфицированы HTLV-I, то, следовательно, обнаружение последовательностей HTLV-I или антител к его антигенам становится важным диагностическим критерием Т-клеточного лейкоза человека. Убедительным подтверждением сказанному является случай Т-клеточного лейкоза человека, диагностированный на территории неэндемичого региона, каковым является территория бывшего СССР. Этот случай также характеризовался высокими титрами вирусспецифических антител, а в мононуклеарных клетках периферической крови больного были обнаружены последовательности HTLV-I.

Обнаружив среди населения большинства стран мира циркуляцию HTLV-I, исследователи столкнулись с необходимостью унификации методических подходов и алгоритмов обследования, а также критериев оценки инфицированности человека вирусом. Это успешно было сделано в 1996 г. под эгидой «HTLV European Research Network».

В связи с ограниченным характером распространения HTLV-I на планете, а также дороговизной скринирующих тест-систем для обнаружения инфекции перед практическим здравоохранением многих стран мира и до сих пор стоит вопрос о целесообразности проведения скрининга крови доноров и так называемых групп риска на присутствие вирусспецифических антител. Сомнения возникают и по поводу целесообразности использования антивирусной вакцины, особенно вне эндемичных регионов, хотя работы по ее созданию активно проводят в некоторых лабораториях Японии и США.

В общем можно сказать, что контроль и профилактика HTLV-I и ассоциированных с ним патологических состояний зависят от ограничения распространения вируса тремя основными путями: перинатальным, половым и парентеральным. Распространение вируса перинатальным путем удалось существенно ограничить в Японии благодаря тому, что матерям, инфицированным HTLV-I, было рекомендовано максимально сократить продолжительность кормления младенцев грудью, проводить пастеризацию грудного молока или заменять его альтернативным полноценным питанием.

Существенное снижение распространения вируса (и пострансфузионных случаев возникновения TSP/ НАМ) оказалось возможным в ряде стран, где был внедрен скрининг донорской крови на вирусспецифические антитела. В России скрининг донорской крови на вирусспецифические антитела не проводится ввиду низкой в целом инфицированности населения HTLV-I, хотя тестирование доноров крови и беременных обеспечило бы полный контроль над этой инфекцией в стране.

- Читать "История противоопухолевой терапии - создание цитостатиков"

Оглавление темы "Онкология":