Причины и механизмы развития аденомы гипофиза

Самой частой причиной гиперпитуитаризма является аденома гипофиза. Аденомы гипофиза классифицируют согласно вырабатываемому опухолевыми клетками гормону или гормонам. Некоторые аденомы гипофиза секретируют два гормона (самая частая комбинация — GH и пролактин), реже вырабатывают более двух гормонов. Аденомы гипофиза могут быть функционирующими (гиперсекреция гормонов плюс симптомы) или нефункционирующими (продукция гормонов без симптомов) (выработку гормонов клетками опухоли определяют с помощью иммуногистохимического и/или ультраструктурного исследования). Реже причинами гиперпитуитаризма служат карциномы гипофиза и некоторые поражения гипоталамуса. Крупные аденомы гипофиза, особенно нефункционирующие, могут вызывать гипопитуитаризм за счет разрушения прилегающих участков ткани передней доли гипофиза растущей опухолью.

Аденомы гипофиза обычно выявляют у взрослых, пик заболеваемости приходится на возраст 35-60 лет. Образования обозначают как микроаденомы, если размер опухоли не превышает 1 см, или как макроаденомы, если размер опухоли больше 1 см. Бессимптомные и гормонально-неактивные аденомы обычно являются макроаденомами и манифестируют на поздней стадии заболевания, в отличие от рано манифестирующих гормонально-активных опухолей. В ходе метаанализа результатов аутопсий было установлено, что распространенность аденом гипофиза в популяции составляет 14%, при этом подавляющее большинство этих образований являются микроаденомами и выявлены случайно (так называемые инциденталомы гипофиза).

Использование современных методов в молекулярно-генетических исследованиях позволило выявить ряд генетических нарушений, связанных с аденомами гипофиза.

Мутации G-белка являются, вероятно, самыми изученными молекулярными нарушениями при аденомах гипофиза. G-белок подробно описан в статье ниже, здесь будет рассмотрена его функция в контексте эндокринных опухолей. G-белок играет ключевую роль в передаче сигналов от специфических поверхностных клеточных рецепторов, например рецептора соматотропин-рилизинг-гормона, к внутриклеточным эффекторам (например, аденилатциклазе), которые затем генерируют вторичные мессенджеры, например циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). G-белок является гетеротримерным белком, который имеет в своем составе специфическую а-субъединицу, связывающую нуклеотид гуанин и взаимодействующую как с поверхностными клеточными рецепторами, так и с внутриклеточными эффекторами.

Со специфической а-субъединицей нековалентно связываются b-субъединицы и у-субъединицы. Gs-белок является стимулирующим G-белком, который играет центральную роль в передаче внутриклеточных сигналов в различных эндокринных органах, включая гипофиз. Субъединица альфа Gs-белка (Gsa) кодируется геном GNAS, расположенным на хромосоме 20q13. Базовое состояние Gs-белка — неактивное, характеризующееся наличием гуанозиндифосфата (ГДФ), связанного с гуанозинтрифосфатом (ГТФ) в Gsa. При взаимодействии с лигандсвязывающим поверхностным клеточным рецептором ГДФ диссоциирует, а ГТФ связывается с Gsa и активирует Gs-белок. Активация Gsa приводит к образованию цАМФ, который действует в качестве сильного митогенного стимулятора различных эндокринных клеток (например, соматотропных и кортикотропных клеток гипофиза, фолликулярных клеток щитовидной железы, клеток паращитовидных желез), активируя пролиферацию клеток, а также синтез и секрецию гормонов. Активация Gsa и образование в результате этого цАМФ являются транзи-торными процессами, поскольку внутренняя ГТФаза, которая гидролизует ГТФ до ГДФ, активируется в присутствии а-субъединицы G-белка.

Классификация аденом гипофиза

Мутация гена a-субъединицы, при которой не происходит активации внутренней ГТФазы, приводит к постоянной активности Gsa с постоянным образованием цАМФ и к неконтролируемой клеточной пролиферации. Примерно 40% соматотропных аденом гипофиза имеют мутации GNAS, которые препятствуют ГТФазной активности в присутствии Gsa. Мутации GNAS также были описаны в некоторых кортикотропных аденомах. И напротив, мутации GNAS отсутствуют в тиреотропных, лактотропных и гонадотропных аденомах, поскольку действие их гипоталамических рилизинг-гормонов не опосредовано цАМФ-зависимым сигнальным путем.

Подавляющее большинство аденом гипофиза являются спорадическими, и только 5% опухолей возникают на фоне наследственной предрасположенности. Идентифицировано 4 каузальных гена, связанных с наследственными аденомами гипофиза: MEN1, CDKN1B, PRKAR1A и AIP. В спорадических аденомах гипофиза соматические мутации этих генов наблюдаются редко.

Инактивирующие зародышевые мутации гена MEN1, расположенного на хромосоме llql3, ответственны за развитие синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN-1) (см. далее). Продуктом гена-супрессора опухолей MEN1 является белок менин. У лиц с синдромом MEN-1 наблюдаются опухоли многих эндокринных органов, включая гипофиз. У 35% пациентов с MEN-1 развиваются аденомы гипофиза, чаще всего соматотропные, лактотропные или кортикотропные (в частности, секретирующие АКТГ). Напротив, в спорадических опухолях гипофиза редко встречаются соматические мутации MEN1.

Продуктом гена CDKN1B, расположенного на хромосоме 12р13, является регулятор клеточного цикла р27 или KIP1. Зародышевые мутации CDKN1B приводят к развитию у лиц с отсутствием мутации гена MEN1 MEN-1-подобного синдрома.

Мутации гена PRKAR1A, расположенного на хромосоме 17q24, описаны у пациентов с комплексом Карнея (аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся наличием опухолей гипофиза и других эндокринных опухолей). Этот ген-супрессор опухолей кодирует синтез белка, который регулирует активность протеинкиназы А, являющейся инактивирующим медиатором цАМФ-зависимого сигнального пути. Таким образом, утрата функции белка PRKAR1A приводит к аномальной активации цАМФ-зависимых клеток-мишеней, подчеркивая тем самым важную роль вторичного мессенджера PRKAR1A в развитии опухолей гипофиза.

Генетические нарушения при опухолях гипофиза

Ген AIP (арилового гидрокарбонатного рецептора) на хромосоме 11q недавно был описан как ген, связанный с предрасположенностью к развитию аденомы гипофиза. У пациентов с зародышевыми мутациями AIP часто наблюдается акромегалия, вызванная соматотропной аденомой гипофиза. Обычно это молодые люди (моложе 35 лет), в отличие от пациентов со спорадическими аденомами, секретирующими GH. Точный механизм, посредством которого белок AIP действует как супрессор опухолей в гипофизе, неизвестен. В результате неполной пенетрантности лишь некоторые люди с зародышевыми мутациями AIP имеют опухоли гипофиза в семейном анамнезе. При обнаружении у молодых пациентов аденом, секретирующих GH, рекомендуется провести иммуногистохимическое исследование с антителами к белку AIP, т.к. при мутациях гена экспрессия этого белка в аденомах гипофиза обычно отсутствует.

Молекулярные нарушения, сочетающиеся с агрессивным поведением опухоли, включают аберрации в генах точки контроля клеточного цикла, такие как гиперэкспрессия циклина D1, мутации р53 и эпигенетический сайленсинг гена ретинобластомы (RB1). Кроме того, в некоторых карциномах гипофиза (см. далее) наблюдаются активирующие мутации онкогена HRAS.

Морфология. Типичная аденома гипофиза представляет собой мягкое, четко очерченное образование, расположенное в турецком седле. Крупные образования обычно распространяются вверх через диафрагму турецкого седла в супраселлярную область, где часто сдавливают зрительный перекрест и прилегающие структуры, например черепные нервы. Из-за роста аденом часто разрушены турецкое седло и передние клиновидные отростки. В 30% наблюдений при макроскопическом исследовании аденом видно, что они не имеют капсулы и инфильтрируют прилегающие ткани: кавернозные и клиновидные синусы, твердую мозговую оболочку и иногда головной мозг. Такие образования обозначают термином «инвазивная аденома». Неудивительно, что макроаденомы чаще являются инвазивными, чем небольшие опухоли. Также в крупных опухолях чаще наблюдаются участки кровоизлияний и зоны некроза.

При гистологическом исследовании типичные аденомы гипофиза состоят из относительно однородных полигональных клеток, расположенных в виде пластов или тяжей. Окружающая эти клетки плохо выраженная соединительная ткань, или ретикулин, обусловливает мягкую, студенистую консистенцию многих таких образований. Митотическая активность опухолевых клеток обычно низкая, цитоплазма может быть ацидофильной, базофильной или хромофобной в зависимости от типа и количества секрета в клетках, но обычно она одинакова во всех опухолевых клетках. Такая мономорфность клеток и отсутствие выраженной ретикулиновой сети отличают аденомы гипофиза от нормальной паренхимы передней доли гипофиза. Поведение аденомы не всегда возможно спрогнозировать на основании ее гистологических особенностей. Многие аденомы гипофиза характеризуются высокой митотической активностью, при этом маркер пролиферации Ki-67 выявляется более чем в 3% ядер, а клетки таких опухолей иммунопозитивны на белок р53, что отражает наличие мутаций гена р53.

Аденомы с таким профилем рекомендуется относить к группе атипичных аденом. Такие опухоли часто ведут себя агрессивно, что проявляется инвазивным ростом и рецидивами.

Клинические признаки. Симптомами аденом гипофиза являются эндокринные нарушения и признаки масс-эффекта. Последствия избыточной секреции гормонов передней доли гипофиза изложены далее при описании отдельных типов аденом гипофиза. Масс-эффект может наблюдаться при любом типе опухоли гипофиза. Он проявляется на рентгенограмме изменениями турецкого седла, а также нарушением полей зрения, повышенным внутричерепным давлением и (иногда) гипопитуитаризмом. Острое кровоизлияние в аденому иногда сопровождается признаками апоплексии гипофиза. Далее опишем отдельные типы аденом гипофиза.

Сигнальный путь G-белка
Сигнальный путь G-белка в эндокринной опухоли.
Мутации, приводящие к гиперактивности G-белка, определяются в различных эндокринных опухолях, включая аденомы гипофиза, щитовидной и паращитовидных желез.
G-белок играет основную роль в преобразовании и передаче сигналов от поверхностных клеточных рецепторов GHRH, TSH или РТН к внутриклеточным эффекторам (например, аденилатциклазе).
Затем эффекторы генерируют вторичные мессенджеры, в частности циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
GHRH — соматотропин-рилизинг-гормон; Р — неорганический фосфат; РТН — паратиреоидный гормон;
TSH —тиреотропный гормон; ГДФ —гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат.
Аденома гипофиза
Аденома гипофиза. Крупная нефункционирующая аденома распространяется далеко за пределы турецкого седла и деформирует прилегающие структуры головного мозга.
Нефункционирующие аденомы к моменту постановки диагноза обычно имеют более крупные размеры, чем функционирующие аденомы.
Аденома гипофиза.
Скопление мономорфных клеток резко контрастирует с разнородными клетками нормальной передней доли гипофиза.
Ретикулиновая сеть отсутствует.

- Читать "Причины и механизмы развития пролактиномы"

Оглавление темы "Патогенез эндокринных болезней":
  1. Причины и механизмы развития аденомы гипофиза
  2. Причины и механизмы развития пролактиномы
  3. Причины и механизмы развития соматотропной аденомы гипофиза
  4. Причины и механизмы развития кортикотропной аденомы гипофиза
  5. Причины и механизмы развития гонадотропной, тиреотропной аденомы гипофиза
  6. Причины и механизмы развития гипопитуитаризма
  7. Причины, механизмы развития избытка и дефицита АДГ
  8. Причины, механизмы развития супраселлярной опухоли гипоталамуса
  9. Строение и гормоны щитовидной железы
  10. Причины и механизмы развития гипертиреоза
Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.