а) Клинический случай. Женщина, 30 лет, с петехиальной сыпью, эпистаксисом и кровотечением из десен в течение месяца. Она учительница, анамнез без особенностей. Не принимает никаких лекарственных препаратов, кроме оральных контрацептивов. Обследование ничем не примечательно за исключением непальпируемых темных макул на обеих нижних конечностях. Спленомегалия отсутствует. Результаты ОАК: гемоглобин — 12,8 г/дл, лейкоциты — 7,0x10⁹//л, тромбоциты — 28x10⁹/л. ПВ и аПТВ в норме. Каков самый вероятный диагноз? Какие расстройства можно исключить?

В этой статье на сайте обсуждаются системные причины аномального кровотечения. Кровотечение в одном органе указывает на локальные анатомические аномалии, вызывающие кровотечение. Ознакомьтесь с подходами к желудочно-кишечному кровотечению, меноррагии, гемоптизису и геморрагическому инсульту. Нормальный гемостаз требует: 1) сужения сосудов; 2) образования тромбоцитов; 3) активации системы свертывания. Таким образом, причины геморрагического диатеза можно классифицировать по патофизиологии.

Клинический подход. Традиционная классификация концептуально полезна. Однако с клинической точки зрения гораздо эффективнее упорядочить вероятную этиологию на основе клинической картины.

А. Явная аномалия числа лейкоцитов / результатов мазка крови

Рассмотрев локальные анатомические аномалии, посмотрите на полный анализ крови и мазок периферической крови. По ним можно обнаружить явные аномалии. Кровотечения при таких расстройствах — всего лишь пресловутая вершина айсберга!

• Острый лейкоз. Эритробластов >20% обычно (но не всегда) с сильно повышенным количеством лейкоцитов.

• Панцитопения. Уменьшение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

• МАГА. Шистоциты, фрагментированные эритроциты и тромбоцитопения (обсуждается позже).

• Быстро развивающаяся малярия. При высокой плотности паразитов хороший гематолог может обнаружить плазмодии в образце крови. Однако при более низкой плотности паразитов вам, вероятно, придется взять толстый и тонкий мазок крови для диагностики.

• Другие гематологические заболевания. Лейкоэритробластоз (незрелые эритроциты и лейкоциты, дакриоциты), миелофиброз (гигантские тромбоциты, фрагментированные мегакариоциты) или миелодисплазия (выраженная морфологическая дисплазия). Эти расстройства требуют немедленного начала лечения и исследования. При менее срочном состоянии в образце крови можно обнаружить и другие отклонения, указывающие на конкретные заболевания, например дефицит витамина В12/фолатов (мегалобласты, гиперсегментированные нейтрофилы), уремию (эхиноциты). Они также полезны при рассмотрении системных причин.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

МАГА заслуживает дальнейшего обсуждения. Это результат механического сдвига эритроцитов при их прохождении через внутрисосудистые микротромбы. МАГА обычно проявляется у пациента, страдающего тромбоцитопенией (которая может вызвать кровотечение), гемолизом (желтуха, повышенный уровень ЛДГ, низкий уровень гаптоглобина) и фрагментацией эритроцитов (шистоциты). МАГА включает в себя следующее.

• ДВС. Патологическая активация системы свертывания вызывает обширный тромбоз с потреблением тромбоцитов и факторов свертывания крови, что затем вызывает парадоксальное кровотечение. Триггеры, предшествующие заболеванию, включают в себя тяжелый сепсис, злокачественные опухоли, травмы и тяжелую преэклампсию. Пациенты, как правило, очень больны и страдают множественной функциональной недостаточностью органов. В результате биохимических испытаний определяются коагулопатия и потребление фибриногена, приводящее к понижению уровня фибриногена и повышению уровня продуктов фибриновой деградации (например, D-димер). При диагностике ДВС нужно определить причину, а именно источник сепсиса, острый лейкоз (особенно острый промиелоцитарный лейкоз) и т.д.

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Снижение активности ADAMTS13 вызывает накопление очень больших мультимеров фактора фон Виллебранда, которые связывают тромбоциты в эндотелии, приводя к мпкрососуднстому гемолизу. Снижение активности ADAMTS 13 может быть приобретенным, вызванным ингибитором аутоантител, или наследственным, из-за наследственной мутации. В пятерку признаков тромботической тромбоцитопенической пурпуры входят МАГА, тромбоцитопения, лихорадка. неврологическая дисфункция (спутанность сознания, головная боль, судорожные припадки) и поражение почек. В отличие от ДВС. система свертывания не активирована и ПВ/аПТВ в норме. Тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру следует подозревать при МАГА и тромбоцитопении с нормальным ПВ/аПТВ. Лихорадка, неврологические и почечные дисфункции являются поздними признаками, и задержка в лечении ассоциируется с отрицательными последствиями.

• Гемолитический уремический синдром. Шига-токсин, выделяемый патогенной кишечной палочкой, вызывает мультисистемное заболевание. Как правило, наблюдается у ребенка, который сначала страдает от кровавой диареи, а 5—10 дней спустя развиваются МАГА, тромбоцитопения и ОПП (тяжелее, чем тромботическая тромбоцитопеническая пурпура). Могут также наблюдаться неврологические дисфункции (легче, чем тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) и колит.

• МАГА, связанная с беременностью. Преэклампсня (гипертензия и протеинурия) и HELLP-синдром являются серьезными нарушениями, связанными с беременностью.

• Существуют и другие синдромы тромботической микроангиопатии. МАГА также может быть вызвана приемом лекарственных препаратов, наследственным дефицитом белков или комплементов пути свертывания и серьезным дефицитом витамина В12. Номенклатура и классификация этих расстройств быстро развиваются, так как их патофизиология становится понятнее.

Б. Кровотечение из-за системного заболевания

Ряд системных заболеваний может привести к кровотечению. Это могут быть известные диагнозы, подозреваемые при анамнезе и обследовании или выявленные в холе основных лабораторных исследований (например, функция почек, печеночные пробы и т.д.).

• Лекарственные препараты. Нужно тщательно изучить полный список лекарств. Определите препараты, которые могут вызвать коагулопатию (антикоагулянты в избытке) или подавление функции костного мозга (химиотерапия, антитиреоидные препараты, метотрексат и т.д.). Некоторые лекарства вызывают характерное разрушение тромбоцитов, например антибиотики (линезолид, ко-тримоксазол, бета-лактамы) и противосудорожные препараты.
Исследования:
- Клиническое подозрение.
- ПВ/международное нормализованное отношение для определения чрезмерной варфаринизации

• Злокачественная опухоль может привести к кровотечению по разным причинам:
а) подавление работы или инфильтрация костного мозга;
б) ДВС;
в) иммунная тромбоцитопения, связанная с опухолью, и другие аутоиммунные механизмы;
г) связанные с лечением осложнения.
Исследования:
- Клиническое подозрение на основе системных и очаговых симптомов и т.д.

• Некоторые острые инфекции. Например, малярия, менингококкемия и лихорадка денге особенно известны кровотечениями. Другие тяжелые формы сепсиса могут вызвать ДВС или тромбоцитопению из-за миелосупрессии.
Исследования:
- Исследования по клиническим подозрениям, например серологические анализы на лихорадку денге
- Печеночные пробы

• Болезнь печени. Дефект синтеза факторов коагуляции при острой печеночной недостаточности приводит к коагулопатии. Гиперспленизм при циррозе приводит к тромбоцитопении (и даже к панцитопении).
Исследования:
- Печеночные пробы

• Болезнь почек. Уремия вызывает дисфункцию тромбоцитов, несмотря на их нормальное количество.
Исследования:
- Сывороточный креатинин

• Аутоиммунное заболевание. Может наблюдаться аутоиммунное уничтожение тромбоцитов (например, при волчанке, РА) или пальпируемая пурпура как проявление васкулита.
Исследования:
- Конкретные исследования, серология

• Дефицит питательных веществ. Жировая мальабсорбция может привести к дефициту витамина К и неадекватному синтезу факторов коагуляции.
Исследования:
- ПВ/аПТВ

• Массивное переливание крови приводит к истощению факторов коагуляции. Вот почему в протоколы массивного переливания крови включена свежая замороженная плазма для обеспечения наличия факторов коагуляции.
Исследования:
- Клинический анамнез

Недостаток. При наличии любая из этих болезней не обязательно является причиной кровотечения. Она вполне может быть сопутствующей. Например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин*) может усилить кровотечение по другой причине, но сама по себе она, как правило, не вызывает кровотечения.

В. Пациент без сопутствующих состояний

У таких пациентов нет системного заболевания, которое может объяснить кровотечение, или их системное заболевание — маловероятная причина кровотечения. Обычно они хорошо себя чувствуют, и, помимо кровотечения, у них отсутствуют другие симптомы. Перед тем как приступить к дальнейшим исследованиям, сделайте повторный анализ числа тромбоцитов и ПВ/аПТВ. Убедитесь, что в образце крови нет скоплений тромбоцитов. При этом количество тромбоцитов может искусственно снизиться (псевдотромбоцитопения).

Рассмотрите четыре основных проявления:

• Коагулопатии. Как правило, они сопровождаются внутримышечными гематомами и гемартрозом, которые могут возникнуть в результате незначительной травмы и не прекращаются. ПВ и/или аПТВ аномальные.

• Нарушения тромбоцитов. Типичны кожно-слизистые кровотечения (петехии, пурпура, кровотечение из десен) и меноррагия. Нарушение тромбоцитов может быть количественным (тромбоцитопения) или качественным (нормальное количество тромбоцитов).

• Васкулит. Пальпируемая пурпура предполагает васкулитическое расстройство.

• Болезнь соединительной ткани. Задержка рубцевания указывает на заболевание соединительной ткани (напротив, у пациентов с заболеваниями тромбоцитов наблюдается тенденция к кровотечению сразу после сосудистой травмы). У молодых пациентов следует подозревать синдром Элерса-Данлоса и наследственную геморрагическую телеангиэктазию. У пожилых пациентов следует принимать во внимание атрофию кожи из-за сенильной пурпуры, приема местных стероидов или болезни Кушинга. Это не рассматривается подробнее.

Коагулопатии

Определите, увеличено ли аПТВ, ПВ или оба эти фактора. Частые причины:

А. Увеличенное аПТВ. Далее нужно провести смешанный анализ (добавление к сыворотке пациента нормальной сыворотки, содержащей факторы коагуляции).

• Корректируется при смешивании. Указывает на дефицит факторов, например гемофилию А (дефицит фактора 8) или В (дефицит фактора 9) (редко — дефицит фактора 11). Это Х-сцепленные рецессивные заболевания, которые проявляются у мужчин. Подтвердите диагноз, проверив активность факторов (вначале 8 и 9; если они в норме, тогда 11). Тяжелая форма болезни фон Виллебранда проявляется внутрисуставным кровотечением, имитирующим гемофилию, в других случаях наблюдаются увеличение аПТВ и кожно-слизистое кровотечение.

• Не поддается коррекции. Указывает на наличие ингибитора фактора, вызывающего приобретенную гемофилию (невозможно изменить путем добавления нормальной сыворотки). Это может быть идиопатическое нарушение или может быть связано с РА, волчанкой, злокачественными опухолями или реакциями на лекарства.

Б. Увеличение ПВ ± аПТВ:
• Прием варфарина или другая причина дефицита витамина К.
• Ранняя болезнь печени.
• Легкая коагулопатия.
• Более редкие причины, например аномалии фибриногена, редкий наследственный дефицит фактора (дефицит фактора 7 сопровождается изолированным увеличением ПВ, а фактора 2, 5 или 10 — увеличением ПВ/аПТВ).

Тромбоцитарные нарушения

А. Кожно-слизистое кровотечение с тромбоцитопенией. Пациент без других причин тромбоцитопении (лекарства, открытая инфекция, болезнь печени), без коагулопатии, с нормальным числом лейкоцитов и результатами мазка крови, скорее всего, страдает от иммунной тромбоцитопении (также известной как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура). Это могут быть следующие причины.

• Вторичная иммунная тромбоцитопения. Проведите анализ на ВИЧ, гепатит С. Назначьте тест на наличие аутоиммунного заболевания, если есть указывающие на это клинические признаки.

• Первичная иммунная тромбоцитопения. Относительно распространенное заболевание. Помимо кожно-слизистого кровотечения, у пациентов не наблюдается других нарушений. Это диагноз исключения, не требующий аспирации костного мозга. Однако общепринятой практикой является аспирация костного мозга, если это атипичный случай, если пациент старше 50 лет (для исключения миелодиспластического синдрома) или если пациент не реагирует на лечение первой линии.

Б. Кожно-слизистое кровотечение без тромбоцитопении:

• Болезнь фон Виллебранда. Часто протекает бессимптомно или может сопровождаться кожно-слизистым кровотечением или меноррагией. Редко кровотечение сильное и может имитировать гемофилию. Уровень тромбоцитов обычно нормальный, аПТВ может быть нормальным или увеличенным. В отличие от гемофилии, эта болезнь может возникать у мужчин и у женщин. При подозрении на болезнь фон Виллебранда выполните начальный скрининг: антигена к фактору фон Виллебранда, активность ристоцетинового кофактора и фактор 8.

Предупреждение. Тромбоцитопения или коагулопатия с парадоксальным тромбозом

Эти нарушения нужно учитывать при работе с пациентом со случайно обнаруженной тромбоцитопенией или увеличенным аПТВ, но без проявлений кровотечения. У них парадоксально развивается тромбоз, а не кровотечение.

• Антифосфолипидный синдром. Волчаночный антикоагулянт вызывает увеличение аПТВ, не поддающееся коррекции при смешивании с нормальной сывороткой. Это лабораторный артефакт: антифосфолипидный синдром ассоциируется не с кровотечением, а с тромбозом (тромбоз вен, инсульт и преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, повторяющийся самопроизвольный аборт и т.д.). Это может быть первичное расстройство или может быть связано с волчанкой.

• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Обычно тромбоцитопения развивается через 5—10 дней после начала терапии гепарином, при этом уровень тромбоцитов падает более чем на 30—50%, но с минимальным уровнем >20х10⁹. У пациентов может развиться тромбоз артерий или вен. По шкале 4Ts можно определить клиническую вероятность заболевания. Если по этой шкале вероятность средняя или высокая, назначьте анализ антител PF4 и начните эмпирическое лечение.

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Гемолитическая анемия, другие цитопении, атипичный венозный тромбоз.

P.S. Используя полученные знания, запишите свой подход к клиническому случаю в начале данной статьи на сайте, ПРЕЖДЕ ЧЕМ читать дальнейшее обсуждение.

г) Обсуждение случая. У этой молодой женщины не наблюдается других отклонений, помимо тромбоцитопении и кожно-слизистого кровотечения. Анамнез свидетельствует об иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуре), но это диагноз исключения. Сначала нужно исключить более серьезные причины кровотечения.

Изучите мазок крови, чтобы убедиться в отсутствии шистоцитов [МАГА, хотя это клинически маловероятно, учитывая продолжительность симптомов (1 мес)] или диспластических клеток. Тщательно соберите анамнез, чтобы исключить лекарства, которые могут вызвать тромбоцитопению (например, антибиотики при ИМП, растительные добавки и т.д.). Поинтересуйтесь любыми симптомами, которые могут указывать на аутоиммунное заболевание (например, боль в суставах, малярия, сыпь и т.д.). Важно, чтобы макулы на голени не пальпировались, так как пальпируемая пурпура предполагает васкулит. Проведите анализ на ВИЧ, гепатит С и печеночные пробы. Если вы получили отрицательные результаты по всем вышеперечисленным исследованиям, можете ставить диагноз «первичная иммунная тромбоцитопения».

д) Основные концепции:

1. Для формирования первоначального подхода к аномальному кровотечению нужно ответить на четыре вопроса, а) Имеются ли очаговые анатомические аномалии? б) Нормальное ли количество лейкоцитов? в) Нормальные ли результаты мазка крови? г) Имеются ли системные заболевания, которые могли бы объяснить кровотечение?

2. Явные причины кровотечения, которые следует исключить: острый лейкоз, панцитопения, МАГА и быстро развивающаяся малярия.

3. У пациентов без других нарушений рассмотрите четыре основных проявления: а) мышечное/суставное кровотечение из-за коагулопатии, наследственной (гемофилия) или приобретенной (например, при приеме варфарина); б) кожно-слизистое кровотечение с тромбоцитопенией (как при иммунной тромбоцитопении) или с нормальным количеством тромбоцитов (как при болезни фон Виллебранда); в) пальпируемая пурпура при васкулите; г) задержка рубцевания при нарушениях соединительной ткани.

е) Часто возникающие ошибки:

1. Не у всех пациентов с кровотечением, развившемся во время приема ацетилсалициловой кислоты (Аспирина*) или варфарина, кровотечение началось именно из-за препарата.

Проанализируйте другие причины кровотечения, прежде чем списывать его на антитромбоцитарные препараты или антикоагулянты. Если этого не сделать, то можно пропустить потенциально серьезные расстройства.

2. Некоторые типы острого лейкоза (особенно острый промиелоцитарный лейкоз) сопровождаются кровотечением. Их следует считать отличительными признаками у пациентов с острым кровотечением

ж) Вопросы:

1. ДУМАЙТЕ! Вы когда-нибудь сталкивались с пациентом с МАГА? Чем сопровождалось заболевание? Вы сразу его заподозрили? В противном случае каков был первоначальный диагноз и что вызвало подозрения на МАГА?

2. ОБСУЖДАЙТЕ! У пациента впервые проявляется геморрагический диатез. Что бы вы искали при физикальном осмотре?

3. ИССЛЕДУЙТЕ! В каких случаях показано переливание тромбоцитов для коррекции тромбоцитопении?

4. ДВИГАЙТЕСЬ ДАЛЬШЕ! Агрегация тромбоцитов вызывает псевдотромбоцитопению. Как бы вы преодолели эту лабораторную ошибку?

- Читать далее "Алгоритм диагностики причины высокого числа клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.7.2022