а) Клинический случай. Женщина, 50 лет, чувствует усталость в течение 3 мес. Результаты ОАК: гемоглобин — 9,2 г/дл, лейкоциты — 35 х 10⁹/л (70% — нейтрофилы) и тромбоциты — 680 х 10⁹/л. При обследовании наблюдались легкая бледность и спленомегалия при дыхании по методу четырех пальцев. Какой диагноз наиболее вероятен и какие дальнейшие исследования вы бы провели?

В этой статье на сайте представлены основные сведения о негематологических и гематологических причинах высокого числа клеток с акцентом на распространенные заболевания, при этом пропущены редкие. Полицитемия — это изменение уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита выше соответствующих возрастных и половых норм. При тромбоцитозе количество тромбоцитов выше 450 х 10⁹/л, а при лейкоцитозе количество лейкоцитов выше 11 х 10⁹/л.

Полицитемия

Причины полицитемии можно условно разделить на следующие:

• Первичная полицитемия (истинная полицитемия). Нарушение костного мозга, что приводит к чрезмерному производству эритроцитов, что, в свою очередь, подавляет уровень эритропоэтина.

• Вторичная полицитемия. Повышенный уровень эритропоэтина приводит к чрезмерному производству эритроцитов. Повышенный уровень эритропоэтина может быть соответствующей реакцией на гипоксию, его может несоответствующе продуцировать опухоль, или же он может подняться в результате экзогенного введения.

• Искусственные причины.

Предлагаемый клинический подход представлен на рисунке.

1. Ложная полицитемия

Гемоконцентрация может привести к ложному увеличению количества эритроцитов. К таким ситуациям относятся следующие:

• Обезвоживание. История болезни должна быть достаточно очевидной. Ищите снижение тургора кожи, сухие слизистые оболочки и постуральное падение кровяного давления.

• Лихорадка денге. Гемоконцентрация указывает на утечку плазмы, которая является одним из тревожных признаков лихорадки денге.

• Ятрогенная причина. Чрезмерная трансфузия или кровяной допинг у соревнующихся спортсменов.

2. Вторичная полицитемия. Тканевая гипоксия

Тканевую гипоксию можно предполагать при наличии соответствующего клинического анамнеза, или она может подтверждаться результатом анализа газов крови. Гипоксия является физиологическим триггером повышенного уровня эритропоэтина и полицитемии. Причины.

• Курение. Сигареты выделяют угарный газ, который связывает гемоглобин, в результате чего образовывается карбоксигемоглобин. Это снижает способность крови переносить кислород. При анализе газов крови измеряется кислород, растворенный в плазме. Показатель остается в норме.

• Хроническое заболевание легких. Например, ХОБЛ, ИЛБ и обструктивное апноэ во сне. Анализ газов в крови покажет гипоксемию в состоянии покоя.

• Порок сердца синего типа со сбросом крови справа налево, например врожденный порок сердца синего типа, сброс крови слева направо с синдромом Эйзенменгера.

• Пребывание на большой высоте.

3. Вторичная полицитемия. Несоответствующее производство эритропоэтина

Несоответствующее производство эритропоэтина при отсутствии гипоксии может быть вызвано следующим:

• Опухоль, продуцирующая эритропоэтин. Ищите причину, связанную с почками (почечно-клеточная карцинома, поликистозная почка), надпочечниками (опухоль), печенью (гепатоцеллюлярная карцинома) или маткой (фибромиома). Исследования могут включать в себя КТ брюшной полости и печеночные пробы.

• Экзогенная причина. Инъекции эритропоэтина спортсменам в качестве допинга.

• Высокоаффинный гемоглобин. Встречается редко. Обнаруживается только при измерении аффинности О₂ гемоглобина.

4. Первичная полицитемия

Истинную полицитемию следует диагностировать только после исключения вторичных причин. Обычно пациенты жалуются на аквагенный зуд — зуд после принятия горячей ванны. Могут наблюдаться гепатоспленомегалия и слегка повышенное число тромбоцитов и лейкоцитов. Эритропоэтин угнетен. JAK-2 мутирует в 90% случаев.

P.S. В дополнение к тестированию JAK-2 в большинстве случаев выполняется аспирация костного мозга.

Истинная полицитемия может привести к следующим осложнениям:

• Симптомы повышенной вязкости крови. В основном неврологические, например головная боль, головокружение, нарушения зрения.

• Тромбоз. Артериальный (например, инсульт) или венозный (например, ТГВ, синдром Бадда-Киари).

• Кровотечение.

• Переход к лейкозу или вторичному миелофиброзу (ищите выраженную спленомегалию, тромбоцитопению).

Тромбоцитоз

Тромбоцитоз чаще всего является реакцией на воспаление. Это также может быть клональное расстройство или наследственное нарушение (встречается редко; здесь не обсуждается). Клональное расстройство более вероятно при наличии спленомегалии, гигантских тромбоцитов в образце крови и осложнениях тромбоцитоза (см. ниже).

Клинический подход:

1. Есть ли провоспалительное состояние или другая причина реактивного тромбоцитоза?

2. Если это действительно первичный тромбоцитоз, то какая это нозологическая гематологическая форма?

3. Имеются ли осложнения тромбоцитоза?

1. Реактивный тромбоцитоз

Тромбоциты — это показатель острой фазы воспаления; при остром воспалении наблюдается очень высокий уровень тромбоцитов (степень тромбоцитоза не позволяет разграничить реактивные и клональные нарушения).

Возможные этиологии следующие.

• Инфекция. Острый сепсис или хронические инфекции, например ТБ.

• Воспаление. Острый стресс (например, травма и хирургическая операция), рак, аутоиммунное заболевание.

• Гематологическое заболевание. Анемия (кровопотеря, гемолиз, дефицит железа), аспления, кратковременный эффект отдачи при лечении тромбоцитопении.

• Лекарственные препараты. Факторы роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), цитокины, химиотерапия.

Исследования. Реактивная этиология может быть очевидна. В противном случае начните с тщательного сбора и изучения анамнеза. При отсутствии локализующих признаков и симптомов целесообразно повторить анализ числа тромбоцитов, исключить анемию, провести скрининг на инфекцию, сделать возрастной скрининг на рак и серологический анализ на аутоиммунные нарушения (ДНА и т.д.).

2. Первичный тромбоцитоз

При хроническом тромбоцитозе без вторичной причины далее нужно найти и классифицировать гематологическое расстройство. Для этого обычно требуется биопсия костного мозга, цитогенетические исследования и исследования мутации JAK-2. Положительный результат анализа JAK-2 делает вероятным гематологическое расстройство (эссенциальный тромбоцитоз, истинная полицитемия или миелофиброз). С другой стороны, отрицательный результат анализа JAK-2 не исключает эссенциальный тромбоцитоз, так как он является положительным только в 50% случаев.
P.S. У некоторых пациентов с эссенциальным тромбоцитозом JAK-2 дикого типа имеются другие генетические дефекты(например, кальретикулин, мутация MPL-1), связанные с эссенциальным тромбоцитозом.

Тромбоцитоз — обычное явление для многих миелопролиферативных заболеваний. Диагностика эссенциального тромбоцитоза требует исключения других миелопролиферативных заболеваний. Клинически наличие или отсутствие спленомегалии является полезным способом классификации этих заболеваний.
P.S. Существуют подробные диагностические критерии ВОЗ для каждого расстройства. Они не будут рассматриваться подробнее.

Спленомегалия может отсутствовать в следующих состояниях:

• Истинная полицитемия. Спленомегалия часто отсутствует, а если и есть, обычно небольшая. Полицитемия — ключ к диагностике.

• Миелодиспластические синдромы. Может иногда увеличиваться число тромбоцитов.
P.S. В дополнение к тестированию JAK-2 в большинстве случаев выполняется аспирация костного мозга.

• Эссенциальный тромбоцитоз. Диагностируется после исключения реактивного тромбоцитоза и других миелопролиферативных нарушений. Иногда видны гигантские тромбоциты и скопления мегакариоцитов.

3. Имеются ли какие-нибудь осложнения?

Они более вероятны при первичном тромбоцитозе. Реактивный тромбоцитоз не увеличивает риск, превышающий риск основного заболевания (например, рака).

• Тромбоэмболическая болезнь. Артериальная (инсульт, инфаркт миокарда, пальцевая ишемия) и венозная (ТГВ/ЭЛ, синдром Будда—Киари, тромбоз воротных вен).

• Вазомоторные симптомы. Головная боль, изменения зрения, головокружение, атипичные боли в груди, эритромелалгия.

• Кровотечение. Особенно, если тромбоцитоз является экстремальным (например, >1500 х 10⁹/л).

• Переход ко вторичному миелофиброзу (спленомегалия, низкий уровень тромбоцитов) или острому лейкозу.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз чаще всего является реакцией на системное заболевание. Это также может быть клональное расстройство (т.е. аномальное избыточное производство одного «клона-мутанта»), что более вероятно, если затронуты другие клеточные линии (эритроциты, тромбоциты) или если количество лейкоцитов чрезвычайно велико. Начните с изучения отличительного признака лейкоцитов и мазка крови. Продолжайте с учетом доминантного типа лейкоцитов [нейтрофилы, лимфоциты, эозинофилы, моноциты, клетки-предшественники (>20%)] или лейкоэритробластоза (незрелые клетки, например ядросодержащие эритроциты, миелоциты, метамиелоциты).

Преобладание клеток-предшественников

Картина ОАК или костного мозга с преобладанием клеток-предшественников (>20%) указывает на острый лейкоз, пока не доказано обратное. Также часто подавляются другие клеточные линии. Проводятся такие исследования, как мазок крови, аспирация костного мозга, проточная цитометрия, цитогенетические и молекулярные тесты. Существуют различные подтипы (и отличительный признак: хронический миелоидный лейкоз при бластном кризе).

При остром течении исключите острый промиелоцитарный лейкоз (промиелоциты в образце крови), который имеет хороший прогноз при лечении, но высокую раннюю смертность при его задержке.

Нейтрофилия

Реакция. Самая распространенная причина нейтрофилии. В образце крови могут быть видны палочкоядерные нейтрофилы и токсогенная зернистость.

• Острая бактериальная инфекция или воспаление. При отсутствии хронического заболевания острая нейтрофилия обычно означает инфекцию или воспаление. Задача состоит в том, чтобы локализовать инфекцию (симптомы, признаки и анализ на наличие инфекции). Неинфекционные причины должны быть очевидны из клинического контекста, например хирургические операции, ожоги, травмы, тиреотоксический криз. Если это очевидно, то дальнейшие исследования не нужны. После устранения причины нейтрофилия должна пройти.

• Хроническое воспаление. Обычно это известное ревматологическое или аутоиммунное заболевание. Курение также может вызвать хроническую нейтрофилию.

• Стимуляция костного мозга. Вторичная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения или спленэктомия.

• Лекарственные препараты. Например, стероиды, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, литий.

• Опухоль паренхиматозных органов. Может вызвать паранеопласти-ческую нейтрофилию даже без инфекции или применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Первичные причины. Могут быть очевидны при классической картине ОАК или же их можно искать, если не найдена реактивная причина. За исключением редких наследственных причин и синдромов это обычно клональное расстройство.

• Хронический миелоцитарный лейкоз. Пациенты могут быть бессимптомными или жаловаться на неспецифические симптомы, такие как усталость, ночное потоотделение, ощущение переполнения желудка и раннее насыщение (из-за спленомегалии). Спленомегалия обычно присутствует и может быть массивной. По результату анализа дифференциального числа лейкоцитов часто обнаруживается характерная смесь эозинофилов, базофилов, незрелых клеток (например, метацитов, миелоцитов), а также небольшое количество (< 10%) клеток-предшественников. Могут быть обнаружены легкая анемия, тромбоцитопения или тромбоцитоз. Выполните исследование костного мозга и подтвердите диагноз цитогенетическим анализом на наличие хромосомы Philadelphia (транслокация хромосомы t9;22) или ПЦР-тестом на ген слияния BCR-ABL.

• Другие миелопролиферативные заболевания. Результаты анализа крови на истинную полицитемию, миелофиброз и эссенциальный тромбоцитоз достаточно четкие (обычно увеличивается еще одна клеточная линия), на практике может иметь место некоторое перекрытие с хроническим миелоцитарным лейкозом. Тестирование на ген BCR-ABL поможет устранить сомнения.

• Хронический нейтрофильный лейкоз. Встречается редко.

Лимфоцитоз

1. Реактивная причина очевидна? Начните с поиска очевидного.

• Вирус. Острая вирусная инфекция (классически ЭБВ, а также ЦМВ, грипп и многие другие вирусы) является наиболее распространенной причиной лимфоцитоза. В анамнезе обычно присутствуют вирусные симптомы (симптомы поражения верхних дыхательных путей, миалгия, недомогание), а также атипичные лимфоциты (при ЭБВ).

• Коклюш. При этом бактериальном заболевании чаще развивается нейтрофилия, чем лимфоцитоз. Кашель длительностью >2 нед или характерный судорожный кашель должен вызвать подозрение. Диагноз можно подтвердить при посеве и ПЦР. ТБ — это отличительный признак.

• Спленэктомия.

• Аллергия на лекарственные препараты. Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) может сопровождаться выраженным атипичным лимфоцитозом в дополнение к эозинофилии.

2. Тестирование на клональность. Если реактивная причина очевидна, дальнейшие исследования не требуются. Если ничего не удается обнаружить и лимфоцитоз сохраняется или есть опасения по поводу клонального расстройства, начните с мазка крови и проточной цитометрии. По мазку крови можно обнаружить отличительные признаки, соответствующие специфическим диагнозам. Проточная цитометрия очень информативна. В первую очередь она позволяет определить, является ли лимфоцитоз клональным. Обилие клеток с идентичными цитогенетическими и молекулярными признаками подразумевает, что они возникли из одной клетки-предшественника, которая прошла процесс опухолевой пролиферации.

3а. Клональность отсутствует. Исследование скрытых реактивных причин.
• Вирусные заболевания. Выполните серологический анализ на ВИЧ и гепатит.
• ТБ. Спросите о симптомах, сделайте рентген грудной клетки.
• Другие атипичные инфекции. Болезнь кошачьих царапин, токсоплазмоз, риккетсия. Проведите серологический анализ.
• Курение связано с легким увеличением поликлональных В-клеток.

3б. Клональность присутствует. Определите гематологическое расстройство. К ним относятся хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), состояние до малигнизации (моноклональный В-клеточный лимфоцитоз), а также различные неходжкинские лимфомы. Дифференциальный диагноз можно определить с помощью проточной цитометрии, но для окончательного диагноза обычно требуется иммуногистохимическое исследование с использованием биоптата лимфатических узлов (предпочтительно) или костного мозга.

Изолированная эозинофилия

Первоначальный подход. Начните с поиска очевидных причин эозинофилии путем клинической оценки и простых тестов. Рассмотрите возможные причины.

• Аллергическое заболевание. Легкая эозинофилия может присутствовать при аллергических респираторных (аллергический ринит, астма), кожных (например, атопический дерматит) или почечных (лекарственный острый интерстициальный нефрит, отторжение трансплантата) заболеваниях. В ходе тщательного сбора анамнеза вы сможете выявить симптомы, например зуд, заложенность носа, хрипы, кашель. В качестве первоначальных исследований нужно сделать рентген грудной клетки и анализ функции почек.

• Васкулит. Эозинофилия, астма и отоларингологические симптомы типичны для эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа—Стросс) и реже могут встречаться при других заболеваниях соединительной ткани. При подозрении сделайте анализ на наличие АНЦА.

• Паразиты. Симптомы могут не наблюдаться. Проживание в развивающейся стране или недавняя поездка в нее увеличивает вероятность развития паразитарной болезни, однако ее отсутствие не исключает паразитов. Некоторые паразиты (например, стронгило-иды) могут жить в организме десятилетиями. Сделайте анализ на наличие яиц/цист/паразитов и различные серологические анализы (например, стронгилоиды, токсакариоз, трихинелла, анкилостома, шистосомоз).

• Лекарственные препараты. Просмотрите список всех рецептурных лекарств и препаратов нетрадиционной медицины. Эозинофилия является признаком различных лекарственных реакций. Пожалуй, наиболее серьезной является лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которую следует учитывать при наличии эозинофилии, сыпи (классически это патологическая кореподобная сыпь или эксфолиативный дерматит) и поражении органов. Обычно такие симптомы появляются при приеме противоэпилептических средств, аллопуринола и антибиотиков (сульфаниламиды, дапсон, ванкомицин).

• Надпочечниковая недостаточность. Эозинофилия связана с потерей эндогенных глюкокортикоидов. Если диагноз неизвестен, а симптомы присутствуют, проведите короткий тест с синактеном.

• Рак паренхиматозных органов. Часто на поздних стадиях болезни различные новообразования паренхиматозных органов могут вызвать реактивную эозинофилию. Исключите скрытую злокачественную опухоль в случаях необъяснимой эозинофилии.

• Другие гематологические новообразования. Эозинофилия может возникать на фоне миелопролиферативного новообразования (хронический миелоцитарный лейкоз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз), лимфомы и лимфоидного лейкоза. При таких поражениях эозинофилия не изолирована, а сами поражения нужно распознать по другим отклонениям.

Дальнейшие исследования. Если простые тесты не приносят результатов, а эозинофилия сохраняется, могут потребоваться дальнейшие исследования. Они слишком специализированы, поэтому не будут подробно рассматриваться здесь. В широком смысле учитывайте как первичные (клональные), так и вторичные (реактивные) причины. Выполняются исследования по следующим направлениям.

• Гематология. Мазок крови, затем аспирация костного мозга для выявления клональных эозинофилов [на фоне другого новообразования или изолированно (редкие этиологии): острый или хронический эозинофильный лейкоз].

• Инфекционные заболевания. Для поиска дополнительных скрытых паразитов.

• Аллергия и ревматология. Исследования на возможные аутоиммунные заболевания, иммуноглобулиновые нарушения и исследование прекращения приема лекарств.

Лейкоэритробластоз

При лейкоэритробластозе в периферической крови обнаруживаются незрелые эритроциты (ядросодержащие) и лейкоциты (миелоциты, метамиелоциты и клетки-предшественники). Также может быть тромбоцитоз.

А. Реактивные причины. Сначала исключите эти стресс-факторы, из-за которых незрелые клетки могут выводиться в организм для удовлетворения потребностей.
• Потребление лейкоцитов. Инфекция, часто тяжелая.
• Уничтожение эритроцитов. Кровоизлияние, гемолиз.
• Восстановление после тяжелой миелосупрессии.

Б. Инфильтрация костного мозга. Затем поищите следующие этиологии, при которых незрелые клетки вводятся в систему кровообращения из-за недостатка костного мозга.
• Метастатический рак с замещением костного мозга (например, груди, щитовидной железы, легких, простаты, почек). К этому времени первичный рак обычно очевиден.
• Миелофиброз. Крупная спленомегалия и лейкоэритробластоз в результатах ОАК являются отличительными признаками. Также возможны гепатомегалии, анемия, лейкоцитоз или лейкопения, тромбоцитоз или тромбоцитопения и повышенный ЛДГ. В результате аспирации костного мозга часто получается сухая пункция, трепанобиопсия выявляет выраженный фиброз, пролиферацию мегакариоцитов и атипию.
• Другая инфильтрация. Например, ТБ и саркоидоз.

P.S. Используя полученные знания, запишите свой подход к клиническому случаю в данной статье на сайте, ПРЕЖДЕ ЧЕМ читать дальнейшее обсуждение.

в) Обсуждение случая. У этой женщины выраженный лейкоцитоз, в основном нейтрофильный. Наличие неспецифических симптомов в течение 3 мес и спленомегалии предполагает хроническую миелоидную лейкемию, хотя нужно исключить реактивные причины нейтрофилии (включая хронические инфекции, аутоиммунные заболевания и стероиды, например нетрадиционные препараты и добавки). Обратите внимание на лейкоциты. Эозинофилия, базофилия и незрелые клетки указывают на хроническую миелоидную лейкемию. Может наблюдаться небольшое количество клеток-предшественников, при этом уровень >10% определяет ускоренную фазу хронической миелоидной лейкемии, а >20% — бластный криз (состояние, требующее неотложной помощи). Дальнейшие исследования включают аспирацию костного мозга и либо ПЦР, либо цитогенетическое тестирование на ген слияния BCR-ABL.

г) Основные концепции:

1. При полицитемии нужно ответить на три ключевых вопроса.
1) Имеется ли гемоконцентрация? 2) Наблюдается ли гипоксия тканей? 3) Каков уровень эритропоэтина? Этим истинная полицитемия отличается от вторичных причин.
2) Тромбоцитоз чаще всего является реактивным. Если вторичная причина не обнаружена, сделайте биопсию костного мозга, проведите цитогенетические исследования и исследования мутации JAK-2 для выявления миелопролиферативного заболевания.
3) Подход к лейкоцитозу начинается с исключения острого лейкоза (уровень клеток-предшественников >20%) и выявления основного типа лейкоцитов: нейтрофилы, лимфоциты или эозинофилы. Каждый из них имеет ряд реактивных причин, включая инфекции, воспалительные состояния (аутоиммунные заболевания, аллергия) и лекарства (стероиды и аллергия). Каждый из них также может быть обусловлен первичным клональным процессом, в этом случае диагностика требует аспирации костного мозга, проточной цитометрии и других исследований

д) Часто возникающие ошибки:

1. Обычно назначают ОАК, но не все смотрят на лейкоцитарную формулу. Так можно пропустить случаи острого лейкоза и нейтропенического сепсиса.

2. В большинстве случаев высокое количество клеток является реакцией. Не спешите проводить расширенные тесты, если только у вас нет серьезных клинических подозрений на первичное гематологическое расстройство. Повторите ОАК позже, чтобы выяснить, сохраняется ли аномалия.

е) Вопросы:

1. ДУМАЙТЕ! Вы когда-нибудь видели первое проявление острого лейкоза? Какие были симптомы и как себя чувствовал пациент?

2. ИССЛЕДУЙТЕ! Миелопролиферативные заболевания могут сбивать с толку. Заполните следующую таблицу (некоторые поля уже заполнены).

3. ДВИГАЙТЕСЬ ДАЛЬШЕ! Клетки-предшественники, промиелоциты или нейтропения — это тревожные результаты дифференциального ОАК. Почему такие результаты являются гематологическими состояниями, требующими неотложной помощи, и что нужно сделать?

- Читать далее "Алгоритм диагностики причины повышения температуры тела - лихорадки"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.7.2022