Влияние ожирения на печень

Ожирение ассоциировано с повышенным риском развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП характеризуется наличием избыточного отложения жира в печени (стеатоз печени) с накоплением более 5% триглицеридов в гепатоцитах. НАЖБП развивается без какой-либо другой этиологической причины поражения печени (например, употребления алкоголя) и охватывает спектр нарушений, которые варьируются от простого стеатоза (например, неалкогольная жировая дистрофия печени) до стеатогепатита (НАСГ) и (вероятно, криптогенного) цирроза, который потенциально может прогрессировать до гепатоцеллюлярной карциномы. НАЖБП — одно из наиболее распространенных заболеваний печени во всем мире, с распространенностью 20— 50% по данным ультразвукового исследования и КТ в популяционных исследованиях.

Помимо ожирения, факторы, связанные с НАЖБП, включают мужской пол, этническую принадлежность (латиноамериканцы), эпигенетические факторы, нездоровый образ жизни [например, малоподвижный образ жизни и западную диету (высокое содержание фруктозы, насыщенных жиров, холестерина, углеводов и низкое содержание полиненасыщенных жиров, антиоксидантов и клетчатки)], генетические варианты, семейный анамнез, метаболический синдром и дисбактериоз кишечника (табл.).

При ожирении распространенность неалкогольной жировой дистрофии печени, НАСГ и цирроза печени составляет 75%, 20% и 2% соответственно (Bellentani и соавт., 2000). Согласно одному исследованию, распространенность НАЖБП у взрослых с морбидным ожирением (ИМТ >40 кг/м²), которым была проведена биопсия печени во время бариатрической операции, составила 85% (Beymer и соавт., 2003).

Нарушения обмена веществ и метаболический синдром влияют на начало и развитие неалкогольной жировой дистрофии печени, НАСГ и гепатоцеллюлярной карциномы в любом возрасте. С увеличением висцерального ожирения гиперинсулинемия и инсулинорезистентность приводят к массивному притоку свободных жирных кислот в печень. Дополнительные метаболические факторы, которые играют роль в НАЖБП, включают липогенез de novo, дислипопротеинемию с гипертриглицеридемией, сахарный диабет 2-го типа, гипертензию и повышенную скорость секреции липопротеинов очень низкой плотности (рис. 1).

Рисунок 1. Ожирение приводит к накоплению внутрипеченочных триглицеридов и цитотоксичности жирных кислот. Увеличение массы тела у людей с избыточным весом или ожирением ассоциировано с преобладанием и дисфункцией висцерального ожирения, локальным воспалением и повышением уровня адипоцитокинов и гормонов, полученных из адипоцитов, что приводит к инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность нарушает способность адипоцитов накапливать жир, что связано с усилением липолиза и массивным эктопическим отложением свободных жирных кислот в печени, сердце, поджелудочной железе и скелетных мышцах. Печень, перегруженная свободными жирными кислотами, активирует два транспортера жирных кислот: рецептор скавенджера класса В CD36 и транспортный белок 5 жирных кислот (ацил-СоА-синтетаза желчи) с повышенным поглощением свободных жирных кислот печенью. Процессы, происходящие в печени, приводят к увеличению синтеза триглицеридов, накоплению промежуточных диацилглицеролов, активации протеинкиназы Се, нарушению передачи сигналов инсулина, усилению глюконеогенеза и сохранению гипергликемической инсулинорезистентности. Стеатоз печени дополнительно усиливается вследствие липогенеза de novo из пищевых и/или сахаров сыворотки крови. Инсулин и глюкоза активируют два фермента: белок, связывающий регуляторные элементы углеводов, и белок, связывающий регуляторные элементы стеролов 1. Эта активация увеличивает внутрипеченочный запас липидов как минимум на 25%. Другие пути, включающие стресс эндоплазматического ретикулума, делают активацию белка, связывающего регуляторные элементы стеролов 1 независимой от инсулинозависимых путей. Длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты, образующиеся во время липогенеза de novo, проявляют цитотоксичность в отношении гепатоцитов, однако степень повреждения ограничивается их преобразованием в триглицериды. Жиры пищи также ответственны за повышенное потребление и накопление жирных кислот печенью. Микробиота кишечника также может способствовать развитию неалкогольной жировой болезни печени из-за качественных или количественных ее изменений при ожирении и связанных с ним метаболических нарушений (например, сахарного диабета 2-го типа). На этой стадии может возникнуть дисбактериоз, усиленное выведение питательных веществ, повышенная кишечная проницаемость, транслокация бактерий и/или бактериальных продуктов, таких как эндотоксины и эндогенный этанол, в портальный кровоток, а также расщепление холина в кишечнике, способствующего гомеостазу липидов. Все эти события значительно увеличивают внутрипеченочное содержание триглицеридов, цитотоксических диацилглицеролов и длинноцепочечных жирных кислот. Увеличенный приток липогенеза de novo и жиров из пищи при неалкогольной жировой болезни печени составляет 40% внутрипеченочных липидов по сравнению с липолизом жировой ткани (60%). ChREBP — белок, связывающий углеводно-регуляторный элемент; DNL — de novo липогенез; СЖК — свободные жирные кислоты; ЖК — жирные кислоты; ИЛ — интерлейкин; FATP5 — белок связывающий жирные кислоты 5 (ацил-СоА-синтетаза желчи); ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты; ПКЦе — протеинкиназа Се; SREBP — белок, связывающий стеролрегулирующие элементы 1; ТГ — триглицериды; ФНО — фактор некроза опухоли. Символ ↑ —повышение

У пациентов молодого возраста дополнительные факторы, связанные с НАЖБП, включают мужской пол, пожилой возраст и семейный анамнез НАЖБП. Распространенность НАЖБП у детей и подростков также увеличивается с увеличением распространенности ожирения и нарушения обмена веществ.

В случае развития болезни по метаболическому сценарию при прогрессировании НАЖБП генетические факторы взаимодействуют с факторами окружающей среды и метаболическими факторами. В этом Процессе участвуют такие гены, как фосфатидилэтаноламин-М-метилтрансфераза, митохондриальная супероксиддисмутаза 2, Kruppel-подобный фактор 6 и десатураза жирных кислот 1.

При полногеномном исследовании ассоциации (GWAS) было идентифицировано три гена, содержащих пататин-подобный домен фосфолипазы с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в PNPLA3 (rs738409; с.444 OG; p.1148М), который кодирует липазу адипонутрин, опосредующий гидролиз триацилглицерола в адипоцитах. PNPLA3 связан с тяжестью течения НАСГ, фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы. Вариант TM6SF2 на хромосоме 19 (несинонимичный SNP rs58542926; с.449 С > Т; р.Е167К) ответственен за предрасположенность к НАЖБП и прогрессированию заболевания. Эпигенетические факторы при НАЖБП могут перепрограммировать пути транскрипции гепатоцитов в ответ на глюколипотоксичность, окислительный стресс и провоспалительный статус, влияя на ряд функций печени.

Например, нарушение метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в сайтах CpG может оказывать всеохватывающее влияние на метаболические функции, работу звездчатых клеток и тяжесть фиброза печени, степень инсулинорезистентности, вовлечение митохондрий и эпигенетическое наследование из поколения в поколение. Некодирующие РНК и микроРНК могут влиять на тяжесть НАЖБП посредством изменения метаболизма холестерина, воспаления, фиброгенеза и опухолевых изменений. Более того, может существовать связь между экспрессией микроРНК miR-22, повышенным систолическим артериальным давлением и НАЖБП (Pirola и соавт., 2014). Пути развития НАЖБП также могут включать рецептор фарнезоида X печени.

Наличие ожирения и НАЖБП увеличивает риск развития фиброза печени и, в конечном итоге, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Крупное проспективное исследование среди населения в целом показало, что смерти и госпитализации, связанные с циррозом, чаще встречались у людей с избыточным весом и ожирением, чем у людей с нормальной массой тела, со скорректированным отношением рисков 4,1 (95% ДИ 1,4— 11,4) (Ioannou и соавт., 2003).

Крупное популяционное когортное исследование с участием 5,24 млн взрослых в Великобритании также показало связь между высоким ИМТ и раком печени (ОР 1,19; 99% ДИ 1,12—1,27) (Bhaskaran и соавт., 2014). Метаанализ 11 когортных исследований показал, что ОР гепатоцеллюлярной карциномы составлял 1,17 (95% ДИ 1,02—1,34) у людей с избыточной массой тела и 1,89 (95% ДИ 1,51—2,36) при наличии ожирения (Larsson и Wolk, 2017). Также существует связь между НАЖБП и возникновением рака печени; НАЖБП является третьей по частоте причиной гепатоцеллюлярной карциномы после хронического гепатита С и алкогольной болезни печени. Независимо от наличия НАЖБП ожирение также ассоциировано с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 2).

Рисунок 2. События, приводящие к гибели гепатоцитов, воспалению и фиброзу при неалкогольном стеатогепатите, связанном с неалкогольной жировой болезнью печени. Избыток жирных кислот при метаболических нарушениях может приводить к серьезному токсическому поражению печени. Это происходит вследствие внешней активации рецепторов смерти, стресса эндоплазматического ретикулума и митохондриальной дисфункции. Основными токсическими путями являются продукция активных форм кислорода, активация Jun N-концевой киназы, каспа-зы-2 и повышенное бета-окисление. Гибель гепатоцитов сопровождается высвобождением дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов. Последовательные механизмы, связывающие гибель гепатоцитов с воспалением и фиброзом, включают токсические эффекты свободных жирных кислот, кишечных эндотоксинов и дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов на толл-подобных рецепторах рекрутированных макрофагов (последовательность: инфламмасомы NLRP3; провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1бета; хемокины и воспаление) и активированные звездчатые клетки (последовательность: миофибробласты, выработка коллагена, фиброз). Звездчатые клетки участвуют в продолжающемся окислительном стрессе и накоплении свободного холестерина. Т-клетки также могут играть роль в прогрессировании заболеваний печени. ДАМП — дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны; DR5 — рецептор смерти 5; СЖК — свободные жирные кислоты; JNK — Jun N-концевая киназа; NLRP3 — NACHT/LRR/PYD-домены-содержащие белки 3 (криопирин), ПАМП — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; АФК — активные формы кислорода; TLRs — толл-подобные рецепторы; TNFRSF1A TNFR1 — член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 1А

- Читать "Влияние ожирения на желчный пузырь"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.1.2023