Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Причины и механизмы развития наследственного рака молочной железы

Большинство причин рака молочной железы являются гормональными и генетическими. Однако возможны и спорадические случаи, вероятно вызванные нарушением гормонального статуса, и наследственные, ассоциированные с зародышевыми мутациями. Наследственный рак молочной железы стал объектом пристального внимания, поскольку выявление генетических мутаций поможет установить причины ненаследственного рака. И недавние исследования подтвердили эти ожидания. Начнем обсуждение с наследственного рака молочной железы, потом перейдем к спорадическому.

Наследование гена или генов предрасположенности к раку молочной железы является причиной 12% злокачественных опухолей молочной железы. Вероятность наследственного рака возрастает с увеличением количества заболевших близких родственников, манифестацией заболевания до менопаузы и/или множественными злокачественными опухолями при наличии родственников с другими специфическими вариантами опухолей.

В некоторых семьях повышенный риск обусловлен одиночной мутацией гена предрасположенности к раку молочной железы. Мутации BRCA1 и BRCA2 обусловливают большинство опухолей, вызванных моногенными нарушениями, что составляет 3% всех злокачественных опухолей молочной железы. Пенетрантность (процент проявления заболевания у носителей мутации) варьирует от 30 до 90%, что определяется специфичностью мутации. Мутации BRCA1 также значительно повышают риск развития карциномы яичника (диагностируют у 20-40% носителей мутации).

Мутации BRCA2 ассоциируются с меньшим риском развития карциномы яичника (1020%), но чаще — с раком молочной железы у мужчин. Носители мутаций генов BRCA1 и BRCA2 также имеют повышенный риск развития других злокачественных опухолей, например карциномы предстательной железы и карциномы поджелудочной железы.

Гены BRCA1 и BRCA2 содержат > 80 тыс. пар нуклеотидов. Каждый ген имеет сотни различных мутаций, поражающих разные отделы гена. В общей популяции частота мутаций, повышающих риск развития рака молочной железы, составляет только 0,1-0,2%, часто наблюдается несущественный полиморфизм. Это создает для генетической диагностики определенные трудности. Обычно генетическая диагностика ограничена пациентами со злокачественной опухолью в семейном анамнезе или принадлежащими к этническим группам риска. Например, 2-3% евреев ашкенази являются носителями одной из трех специфических мутаций: две — BRCA1, одна — BRCA2.
Выявление носителей мутаций важно, поскольку профилактическая мастэктомия и оварэктомия могут снизить уровень заболеваемости и смертности.

BRCA1-ассоциированный рак молочной железы, как правило, является низкодифференцированным с медуллярными характеристиками (синцитиальный рост с нечеткими краями и лимфоцитарным инфильтратом). Эта злокачественная опухоль не экспрессирует ER и рецепторы прогестерона (PR), нехарактерна для нее и гиперэкспрессия HER2/Neu (так называемая тройная негативная опухоль — ER-негативная + PR-негативная + HER2-нeгaтивнaя). Генетический профиль схож с базальноподобной злокачественной опухолью.

Злокачественная опухоль, вызванная мутацией BRCA1, также часто ассоциируется с утратой неактивной Х-хромосомы и удвоением активной Х-хромосомы, что приводит к отсутствию телец Бара.

BRCA2-ассоциированный рак молочной железы также имеет относительно низкую степень дифференцировки, однако чаще, чем BRCA1-ассоциированный, является ER-позитивным.

Другие гены предрасположенности к раку молочной железы гораздо реже являются причиной заболевания. Все вместе они обусловливают не более 10% наследственных опухолей. Синдром Ли-Фраумени, вызванный наследственной мутацией р53, и вариант этого синдрома, вызванный наследственной мутацией гена СНЕК2, вместе обусловливают 8% злокачественных опухолей, ассоциированных с мутациями одного гена. Мутации генов-супрессоров опухолей PTEN (синдром Каудена), LKBI/STK11 (синдром Пейтца-Егерса), ATM (атаксия-телеангиэктазия) наблюдаются в < 1 % случаев и описаны в других разделах.

Генетические нарушения высокого риска обусловливают 25% случаев наследственного рака молочной железы. Поиски гена предрасположенности BRCA3 оказались неудачными, других высокопенетрантных генов может не существовать. Вероятно, наследственный рак молочной железы может быть вызван множественными генетическими нарушениями со слабым эффектом.

Было проведено исследование полногеномных ассоциаций (GWAS) и выявлен ряд генов-кандидатов, связанных с риском заболевания, в т.ч. рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) типа 2. Результаты этого исследования необходимо учитывать при оценке генетических различий у представителей разных этнических групп, имеющих разную частоту рака молочной железы и разную распространенность молекулярных подтипов.

Большинство генов предрасположенности к раку молочной железы являются генами-супрессорами опухолей, участвуют в репарации ДНК, контроле клеточного цикла и регуляции апоптоза. За исключением гена р53, мутации генов предрасположенности к раку редко наблюдаются в спорадических опухолях.

Тем не менее для спорадических карцином, особенно для низкодифференцированных и базальноподобных опухолей, которые крайне схожи с низкодифференцированным вариантом, характерно снижение экспрессии BRCA1 и СНЕК2, а их генетический профиль схож с профилем наследственных злокачественных опухолей, возникающих у носителей BRCA1. Возможно, что нарушения генов при спорадической опухоли происходят посредством неизвестных пока механизмов.

Наследственные мутации генов при раке молочной железы

- Читать "Причины и механизмы развития спорадического рака молочной железы"

Оглавление темы "Патология молочной железы":
  1. Причины и механизмы развития жирового некроза молочной железы
  2. Причины и механизмы развития лимфоцитарной мастопатии
  3. Причины и механизмы развития гранулематозного мастита
  4. Причины и механизмы развития фиброзно-кистозных изменений молочной железы
  5. Причины и механизмы развития пролиферативных болезней молочной железы без атипии
  6. Причины и механизмы развития пролиферативных болезней молочной железы с атипией
  7. Прогноз пролиферативных изменений молочной железы
  8. Факторы риска рака молочной железы
  9. Причины и механизмы развития наследственного рака молочной железы
  10. Причины и механизмы развития спорадического рака молочной железы

Популярное среди пользователей: