Серьезным осложнением изониазидотерапии туберкулеза является полиневрит. Эти различия обусловлены неодинаковой интенсивностью метаболизма изониазида. Метаболизм его осуществляется посредством ацетилнрования в печени. Ведущую роль в этом процессе играет N-ацетилтрансфераза.

Этот фермент обеспечивает передачу ацетильного радикала от ацетил-S-CoA к лекарственному препарату. Образующиеся ацетилпроиззодные метаболиты выводятся из организма почками. Причем после однократного введения стандартной дозы изониазида (по 4 мг на 1 кг массы) у одних лиц выделяется с мочой около 6—7% ацетилизониазида, у других — примерно вдвое, больше.

Отсюда следует, что в первой группе метаболизм изониазида происходит менее интенсивно, чем во второй. Лиц первой группы именовали медленно инактивирующие изониазид, а второй — быстро инактивирующие изониазид (теперь их именуют медленно и быстро ацетилирующие лекарственные вещества). У медленно инактивирующих изониазид концентрация препарата в крови всегда значительно выше, чем у быстрых инактиваторов. Кроме того, были выявлены различия и в скорости выведения препарата из плазмы.

Период полувыведения его у быстро инактивирующих колеблется от 45 до 80 мин, v медленно — от 140 до 200 и более минут (Kalow, 1962; Peters; Levy, 1971).
Особенности фармакокинетики изониазида у туберкулезных больных дают возможность понять, почему нежелательные эффекты изониазидотерапии чаще возникают и резче проявляются у медленных инактиваторов. Различия в скорости ацетилирования изониазида обусловлены неодинаковой каталитической активностью N-ацетилтрансферазы: у быстрых анактиваторов она выше, у медленных—ниже (Evans, White, I964; Jenne, 1965).

Другие параметры фермента (константа Михаэлиса, субстратная специфичность, термостабильность) остаются одинаковыми. Следовательно, различия в каталитической активности N-ацетилтрансферазы являются лишь количественными. По-видимому, у быстрых инактиваторов фермента образуется больше, у медленных — меньше.

Признак скорости ацетилирования изониазида передается по наследству. Об этом свидетельствуют результаты тщательного генетического анализа большого количества семей и наблюдений на близнецах (Bonicke, Lisboa, 1957; Biehl, 1957). Полагают, что группы людей, медленно и быстро инактивирующие изониазид, являются самостоятельными фенотипами.

Фенотип медленных инактиваторов соответствует гомозиготе по рецессивному гену, определяющему признак метаболизма изониазида, фенотип быстрых инактиваторов — либо гетерозиготному генотипу, содержащему один рецессивный ген, либо гомозиготному, не имеющего его. Фенотип быстрых инактиваторов изониазида среди белого населения Европы и Америки составляет около 42%, японцев и эскимосов — 10% (Iwainsky, Winsel, 1977).

Основными ацетилметаболитами изониазида, кроме ацетилизониазида, являются моноацетилгидразин и диацетилгидразин. Выведение их у медленных и быстрых инактиваторов изониазида также происходит с различной интенсивностью. По данным Timbrell и соавторов (1977), через 24 ч после приема внутрь 0,3 г изониазида у быстрых инактиваторов выделяется ацетилизониазида 46,3%, моноацетилгидразина — 1,8% и диацетилгмдразнна — 23%, v медленных инактиваторов — соответственно 28,9; 2,5 и 4,9%.

- Читать "Образование ацетилгидразинов из изониазида. Химиотерапевтическое влияние изониазида"