Классические факторы риска (ФР) атеросклероза коронарной артерии (КА) обычно подразделяют на потенциально модифицируемые с целью снижения риска (СД, АГ, гиперлипидемия, курение, ожирение и малоподвижный образ жизни) и немодифицируемые (возраст и семейный анамнез). За редким исключением, эти факторы не имеют гендерных различий в отношении их вклада в сердечно-сосудистый риск (ССР).

а) Немодифицируемые факторы риска коронарной болезни сердца:

1. Возраст. Возраст — это один из самых мощных немодифицируемых факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и клинически значимых событий. Хотя распространенность ССЗ у мужчин и женщин разного возраста немного отличается (до 60 лет — больше среди мужчин, в 60-70 лет становится практически одинаковой, а после 70 лет — выше среди женщин), степень ассоциации возраста с клиническими сердечнососудистыми событиями у мужчин и женщин одинаковая.

2. Семейный анамнез. Семейный анамнез коронарной болезни сердца (КБС) — это второй немодифицируемый фактор риска (ФР). Доказано, что существует наследственная предрасположенность к развитию коронарной болезни сердца (КБС) и смерти от нее. У небольшого количества семей предрасположенность к КБС является моногенной, с передачей этого признака классическим менделевским способом, например в семьях с носительством мутации гена MEF2A.

В то же время в большинстве случаев КБС имеет сложную этиологию, отражающую вклад множества генов, с вариабельностью нескольких генов, каждый из которых осуществляет небольшой вклад в предрасположенность к атеросклерозу и атеротромботическим клиническим событиям.

До сих пор не установлено, существуют ли гендерные различия в частоте генетических полиморфизмов, которые влияют на вероятность развития сердечнососудистых событий. Однако у мужчин и женщин отмечается неодинаковая статистическая ассоциация разных генов с ИБС, что свидетельствует о возможности различных путей реализации наследственной предрасположенности. У женщин ассоциацию с ИМ имеют два из 112 полиморфизмов 71 гена-кандидата: стромелизин 1, относящийся к семейству ферментов матриксных металлопротеиназ, который предположительно определяет разрывы бляшки (относительный риск 4,7; 99% ДИ 2,0-12,2), и ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП-1), но в меньшей степени.

В то же время у мужчин с ИМ ассоциированы два совершенно других гена: белок щелевидных контактов коннексон 37 (относительный риск 1,7; 95% ДИ 1,1-1,6) и р22 (phox), компонент окислительной системы NADPII (относительный риск 0,7; 95% ДИ 0,6-0,9). Эти очевидные гендерные различия ассоциации генетических полиморфизмов с клиническими фенотипами заболевания могут быть связаны в какой-то степени с наличием или отсутствием мутации самого гена, а в большей степени — с влиянием пола на экспрессию различных генов или реакцию на ферменты и белки, кодируемые геном.

Данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что вариабельность половых гормонов и их уровней у мужчин и женщин, а также другие различия, связанные с наличием или отсутствием генов Y-хромосомы, включают, но не ограничиваются различиями регулирования клеточных функций, которые могут влиять на наблюдаемые ассоциации. Например, exvivo в макрофагах мужчин в ответ на воздействие андрогенов наблюдается увеличение активности 27 генов, ассоциированных с атеросклерозом, что повышает интенсивность формирования пенистых клеток и разрушение ЛНП в лизосомах, в то время как в женских клетках ex vivo изменение активности ни одного из 588 протестированных генов не зафиксировано.

Эти факты могут объяснить наблюдаемые различия в патофизиологии атеросклероза, в т.ч. в составе бляшки (больше клеток и фиброзных тканей у женщин), функции эндотелия (индуцируемая эстрогенами коронарная вазодилатация) и гемостаза (более высокие уровни фибриногена и фактора VII у женщин). Кроме того, у мужчин и женщин различаются патофизиологические механизмы развития атеротромботических событий, что может быть обусловлено как генетическими факторами, так и гендерными различиями воздействия эстрогенов, которые влияют на экспрессию генов и выработку или активность белков. Например, у женщин в 2 раза чаще возникает эрозия бляшки (37% vs 18% у мужчин), а у мужчин чаще наблюдается разрыв бляшки (82% vs 63% у женщин).

По мере развития технологии микрочипов РНК и протеомики появилась возможность определить вариант экспрессии десятков тысяч генов, а также содержание продуктов их экспрессии. Пока лишь небольшое количество работ посвящено изучению гендерных различий экспрессии генов и протеомики, однако дальнейшие исследования в этой области могут стать источником важной информации о патогенезе ССЗ, диагностике и эффективном лечении их у мужчин и женщин.

б) Потенциально модифицируемые факторы риска коронарной болезни сердца у женщин:

1. Артериальная гипертензия. АГ — это распространенный фактор риска в США. Согласно результатам исследования NHANE (National Health and Nutrition Examination), в 1999-2000 гг. 65 млн чел. имели повышенное АД. В целом более 35 млн женщин имеют АГ, причем распространенность АГ среди женщин на 15% выше, чем среди мужчин. С возрастом распространенность АГ растет у обоих полов, однако к 45-54 годам и старше среди женщин нарастание частоты АГ происходит быстрее, чем среди мужчин, и к 75 годам и старше гендерные различия в распространенности АГ достигают статистической значимости.

В возрасте < 35 лет распространенность АГ среди мужчин достоверно выше, чем среди женщин.

В метаанализе 61 проспективного исследования влияния АГ на прогноз, включавшего более 1 млн исходно здоровых людей в возрасте 49-89 лет, показано, что у женщин риск ИБС лишь немного выше, чем у мужчин. В этом анализе ассоциация между уровнем АД и риском смерти от ИБС представляла собой однонаправленную кривую, что свидетельствует об отсутствии порогового уровня САД, при достижении которого риск уже не снижается. Анализ результатов Framingham Heart Study подтвердил это предположение, т.к. в этом исследовании градиент ССР распространялся также на высокое нормальное и нормальное АД у мужчин и женщин.

К сожалению, женщины остаю тся именно той популяцией, в которой при установленной АГ сохраняется высокая вероятность неэффективного лечения и в которой, что еще важнее, за последние 10 лет достигнут лишь небольшой прогресс в успешности терапии и адекватного контроля АД. Если у мужчин со времени проведения исследования NHANE в 1988-1994 гг. до повторного обследования в 1999-2000 гг. абсолютные показатели лечения и эффективного контроля возросли на 9,8 и 15,3% соответственно, то у женщин они практически не изменились (увеличение лишь на 1,9 и 0,5% соответственно).

2. Сахарный диабет и метаболический синдром. Распространенность СД в США растет быстрыми темпами: с 2000 по 2001 г. она увеличилась на 8,2%. В 2003 г. женщины старше 20 лет составляли > 50% (10,1 млн) из 20,1 млн пациентов с СД. Из них у 7,1 млн СД уже был диагностирован ранее, а у 3 млн он был выявлен впервые. Кроме того, 14,7 млн чел. в США имеют предиабет, определяемый как нарушение толерантности к глюкозе или гипергликемия натощак с уровнем глюкозы от 110 до < 126 мг/дл, из них женщин — 6,1 млн. У пациенток с СД по сравнению с женщинами без диабета частота ССЗ выше в 2 раза, частота госпитализаций — в 4 раза, а риск развития осложнений СД выше, чем у мужчин.

МС тесно связан с инсулинорезистентностью и представляет собой сочетание трех и более факторов риска: абдоминального ожирения, атерогенной дислипидемии (повышение уровня ТГ и/или снижение содержания ХС ЛВП), АД > 130/85 мм рт. ст., концентрации глюкозы натощак > 110 мг/дл. При любом уровне ХС ЛНП наличие МС повышает риск развития ИБС. Вследствие этого NCEP (National Cholesterol Education Program) определила МС как вторую по значимости терапевтическую цель по снижению риска. Распространенность МС высокая, гендерные различия незначительные.

3. Гиперлипидемия. Более чем у 50% женщин в США уровень ОХС > 200 мг/дл, а у 36% содержание ХС ЛНП > 130 мг/дл. Эти показатели сходны с аналогичными в популяции в целом. В то же время важно отметить, что уровни ХС ЛВП < 40 мг/дл имеют 22,6% американцев, но в это число попадают лишь 12,6% женщин. Вследствие этого для женщин был установлен более высокий пороговый уровень ХС ЛВП — 50 мг/дл. Относительный риск коронарных событий, ассоциированный с повышением уровней различных фракций липидов, оценивали в исследовании по методу «случай-контроль», основанном на данных исследования Nurses Health Study.

Были обследованы 32 826 женщин, а результаты скорректированы с учетом ФР (высокочувствительного С-реактивного белка, гомоцистеина и других «традиционных» сердечно-сосудистых ФР). Относительные риски для наибольших квинтилей липидных параметров составили: аполипопротеин В (апо В) — 4,1 (95% ДИ 2,0-8,3); низкие уровни ХС ЛВП — 2,6 (95% ДИ 1,4-5,0), ХС ЛНП — 3,1 (95% ДИ 1,7-5,8), ТГ — 1,9 (95% ДИ 1,0-3,9). Во время менопаузы наблюдаются неблагоприятные изменения липидного профиля [31]. Уровни ТГ в перименопаузе — самый нестабильный показатель, однако в целом наблюдается их повышение, также повышаются уровни ОХС и ХС ЛНП. Абсолютные показатели увеличиваются в среднем на 10% по сравнению с уровнями за 6 мес до наступления менопаузы. Влияние менопаузы на значение ХС ЛВП менее выраженное. Его уровень постепенно снижается в течение 2 лет, предшествующих менопаузе, а после ее наступления постепенно стабилизируется. Увеличение ССР после менопаузы может быть частично обусловлено перечисленными изменениями липидного профиля.

В исследовании NHANE 1988-1994 гг. была выявлена тенденция к снижению уровней ХС у взрослых американцев, но за период между исследованиями NHANE 1988-1994 гг. и 1999-2000 гг. липидный профиль американцев изменился незначительно. В последнем исследовании выявили, что распространенность гиперхолестеринемии среди мужчин и женщин одинаковая и что только 35% лиц с высоким уровнем ОХС знали о своем диагнозе, причем гендерных различий в осведомленности не было. Лишь 10,2% женщин с дислипидемией получали лечение (в популяции в целом — 12%), среди них только 3,7% достигли целевых уровней 5,2 ммоль/л (в популяции в целом — 5,4%). Как и в случае АГ, эти данные свидетельствуют о необходимости усиления мер, направленных на профилактику, лечение и контроль гиперхолестеринемии, особенно среди женщин.

3. Образ жизни. В 2003 г. у 61,6% американских женщин была выявлена избыточная масса тела, определяемая по индексу массы тела (ИМТ > 25 кг/м²); 29% не занимались физическими упражнениями в свободное время; 18,5% — курили. Более того, в период 1991-2001 гг. распространенность ожирения (ИМТ > 30 кг/м²) среди женщин возросла с 12,2 до 20,8%.

в) Общая оценка риска коронарной болезни сердца. Результаты масштабного исследования INTERHEART по методу «случай-контроль» — самые полные на сегодняшний день во всем мире данные, касающиеся взаимосвязи клинических параметров с риском ИБС, в т.ч. гендерных различий в ассоциации ИМ с ФР. В целом 9 ФР обусловливают 90,4% популяционного атрибутивного риска ИМ (94% у женщин и 90% у мужчин). Этими ФР являются:
(1) отношение апо В/апо AI;
(2) курение;
(3) АГ;
(4) СД;
(5) абдоминальное ожирение;
(6) психосоциальный индекс (комбинированный параметр, включающий депрессию, стресс на рабочем месте или дома, финансовый стресс, одно или несколько негативных событий в жизни);
(7) низкий уровень потребления овощей и фруктов;
(8) низкая физическая активность;
(9) злоупотребление алкоголем.

Сила ассоциации большинства факторов риска (ФР) с инфарктом миокарда (ИМ) у мужчин и женщин была сходной, но в исследовании INTERHEART была подтверждена более тесная ассоциация СД с ИМ у женщин по сравнению с мужчинами. Также у женщин выявлена тенденция к более четкой связи психосоциальных факторов с ИМ, хотя различие было менее значимым. Кроме того, здоровый образ жизни, в т.ч. регулярные физические нагрузки и умеренное потребление алкоголя, оказывал более выраженное протек-тивное действие у женщин, чем у мужчин. Кроме того, у женщин был выявлен больший протективный эффект потребления овощей и фруктов. Для уточнения причин этих различий необходимы дальнейшие исследования, но уже сейчас на основе этих данных можно создавать программы профилактики ССЗ у женщин.

- Читать "Клиника и диагностика острого коронарного синдрома у женщин"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2019