а) Женщины в клинических исследованиях. Рекомендации по применению различных подходов к лечению и вмешательствам должны основываться на данных РКИ адекватной мощности с демонстрацией клинически значимых различий. Оценка эффективности лечения в подгруппах обычно характеризуется недостаточной мощностью и сопряжена с риском возникновения ошибок типа I в результате множественных сравнений.

Однородность результатов в разных подгруппах является основанием для вывода, что результаты исследования могут быть обобщены. Результаты наблюдательных исследований сложно использовать для оценки эффективности и риска вмешательства, т.к. возможно влияние многих известных и неизвестных факторов, которые способны привести к неверному заключению. Прекрасным примером этого является история с заместительной гормональной терапией в целях первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, когда во многих наблюдательных исследованиях у женщин, использовавших ЗГТ, зафиксировали существенное снижение смертности от КБС и ИМ.

Однако позднее в нескольких крупных РКИ было доказано, что у женщин, рандомизированных в группы активного лечения, ЗГТ не только не снижает частоту коронарных событий, но даже увеличивает риск некоторых осложнений по сравнению с женщинами, получавшими плацебо.

В систематическом обзоре всех РКИ с участием больных ИМ, проведенных в 1966-2000 гг., Lee и соавт. указали, что, к сожалению, существует значительное несоответствие между долей женщин с ИМ в клинической практике и количеством женщин, принимавших участие в клинических исследованиях. Даже в последние годы, когда 45% всех ИМ происходят у женщин, они составляют лишь 27% пациентов, включенных в РКИ, оценивающие эффективность различных методов лечения ИМ. Для того чтобы результаты клинических исследований можно было широко применять при лечении женщин, необходимо, чтобы количество женщин, принимающих участие в клинических исследованиях, соответствовало количеству пациенток с ИМ в клинической практике.

б) Систематизация практических рекомендаций в соответствии с современными руководствами. В рекомендациях АСС/АНА по лечению пациентов с ИМ↑ЭТ или HM↓ST, а также пациентов с хроническими формами ИБС практически ничего не говорится о гендерных различиях в подходах к терапии, поэтому в дополнение к этим рекомендациям АНА разработала ряд профилактических рекомендаций специально для женщин. Поскольку в большинстве РКИ, оценивавших стратегии профилактики и лечения ССЗ, приняло участие небольшое количество женщин, в дополнение к ранжированию рекомендаций по силе доказательности в них был добавлен показатель, отражающий степень универсальности рекомендаций по отношению к женщинам.

После появления этих рекомендаций были опубликованы результаты трех крупных РКИ, которые позволили уточнить рекомендации классов I и III.

В исследовании WHS (Women's Health Study) приняли участие 39 876 здоровых женщин в возрасте старше 45 лет, которые были рандомизированы в группы аспирина (100 мг через день) и плацебо в течение 10 лет. Конечной точкой были нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или смерть от ССЗ. Результаты этого исследования позволили оценить целесообразность применения аспирина для первичной профилактики у женщин. В целом в исследовании получено недостоверное снижение первичной комбинированной конечной точки на 9% (относительный риск 0,91; 95% ДИ 0,80-1,03), однако при анализе отдельных конечных точек результаты оказались гетерогенными.

Аспирин не оказал никакого эффекта на частоту нефатального ИМ (относительный риск 1,02; 95% ДИ 0,84-1,25) или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (относительный риск 0,95; 95% ДИ 0,74-1,22). Однако терапия аспирином способствовала снижению риска всех инсультов на 17% (относительный риск 0,83; 95% ДИ 0,69-0,99), а ишемического инсульта — на 24% (относительный риск 0,76; 95% ДИ 0,63-0,93). Частота геморрагического инсульта возросла недостоверно (относительный риск 1,24; 95% ДИ 0,82-1,87), однако частота желудочно-кишечных кровотечений, при которых понадобилась гемотрансфузия, увеличилась существенным образом (относительный риск 1,40; 95% ДИ 1,07-1,83).

Нужно отметить, что в данном исследовании выявлено достоверное влияние возраста на эффекты аспирина в отношении первичной комбинированной конечной точки и частоты развития нефатального ИМ. Если эффект аспирина в отношении снижения частоты ишемического инсульта зафиксирован во всех возрастных группах, то достоверное снижение риска нефатального ИМ отмечено только у женщин старше 65 лет (относительный риск 0,66; 95% ДИ 0,44-0,97). Таким образом, перед назначением аспирина с целью первичной профилактики необходима тщательная оценка всех потенциальных рисков и преимуществ лечения для каждой конкретной женщины.

В недавно закончившемся исследовании Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 доказана безопасность и эффективность «агрессивного» подхода к гиполипидемической терапии статинами. В этом исследовании в группе интенсивного лечения (аторвастатин в дозе 80 мг) уровень ХС ЛНП снизился на 51% (до 62 мг/дл), а в группе, получавшей терапию правастатином в дозе 40 мг, этот показатель изменился на 22% и достиг уровня 95 мг/дл. Более значимое снижение ХС ЛНП сопровождалось уменьшением риска смерти и основных сердечно-сосудистых событий на 16% по сравнению с группой стандартной терапии в течение наблюдения средней продолжительностью 2 года.

У мужчин и женщин не зафиксировано существенных различий в показателях эффективности и безопасности. Таким образом, на сегодняшний день данные доказательной медицины свидетельствуют о целесообразности более «агрессивного» по сравнению с действующими рекомендациями подхода к снижению уровня ХС ЛНП с целью вторичной профилактики.

Результаты исследования Women's Health Initiative, в котором применяли только эстрогены, подтверждают рекомендации класса III по применению ЗГТ с целью профилактики первого коронарного события. В этом исследовании 10 739 женщин в постменопаузе после удаления матки рандомизировали в группу плацебо и группу приема пероральных конъюгированных эквинных эстрогенов в дозе 0,625 мг/сут. Исследование было остановлено Data and Safety Monitoring Board досрочно в феврале 2004 г. На этот момент достоверного влияния конъюгированных эквинных эстрогенов на первичную комбинированную конечную точку (смерть и нефатальный ИМ) зафиксировано не было (относительный риск 0,91; 95% ДИ 0,75-1,12), однако в группе женщин, получавших эстрогены, достоверно возросла частота инсультов (относительный риск 1,39; 95% ДИ 1,10-1,77) и эмболии легочной артерии (относительный риск 1,34; 95% ДИ 0,87-2,06).

Таким образом, применение конъюгированных эквинных эстрогенов в постменопаузе так же, как и комбинированная терапия эстрогеном и прогестероном, не оказало благоприятного эффек та на сердечнососудистые исходы и характеризовалось высоким риском клинически значимых осложнений. Вследствие однородных результатов исследований ЗГТ U.S. Food and Drug Administration разместила на своем сайте специальное предостережение в отношении эстрогенсодержащих препаратов.

в) Рекомендации АСС/АНА и ACS по лечению ИМ↑ST и ИМ↓ST/HC. В рекомендациях по лечению ИМ↑ST нет указаний на гендерные различия в подходах к лечению, все рекомендации в равной степени относятся и к мужчинам, и к женщинам. В рекомендации но лечению ИМ↓ST/HC включено следующее обобщающее положение (класс I) относительно лечения женщин: «Женщин с ИМ↑ST/HC необходимо лечить в соответствии с теми же принципами, что и мужчин. Женщины с ИМ↓ST/HC гак же, как и мужчины, должны получать аспирин и клопидогрел. Показания к неинвазивному и инвазивному обследованию у женщин и мужчин сходны (уровень доказательств В)». Однако литературные данные свидетельствуют, что некоторые гендерные различия, значимые для ведения отдельных пациентов, все же существуют.

г) Инвазивное лечение и реваскуляризация. Результаты последнего метаанализа исследований эффективности ЧКВ свидетельствуют о том, что у женщин в ходе этой процедуры чаще развиваются сосудистые осложнения, чем у мужчин. Кроме того, во многих исследованиях, изучавших плановые первичные ЧКВ, выявлена тенденция к более высокой госпитальной летальности среди женщин, причем летальность в отдаленном периоде среди мужчин и женщин не различалась. Аналогичные результаты получены в исследованиях применения первичных ЧКВ для лечения ОИМ: выявлена более высокая госпитальная летальность при одинаковых показателях смертности в отдаленном периоде.

В трех РКИ, изучавших эффективность ранних инвазивных вмешательств при ИМ↓ST, — FRISC II (Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary II), RITA-3 (Randomised Intervention Trial of Unstable Angina 3) и TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 18) — получены противоречивые результаты относительно женщин.

Во всех трех исследованиях продемонстрирована эффективность ранней инвазивной стратегии у мужчин, но в исследовании FRISC II оказалось, что у женщин данная тактика приводила к ухудшению течения заболевания, по данным исследования RITA-3, тактика раннего инвазивного вмешательства у женщин не влияла на исходы, а согласно результатам исследования TACTICS-TIMI-18, такая стратегия у женщин оказалась эффективной. Lansky и соавт. обсуждали различия в частоте проведения операции КШ и раннего риска, a Glasser и соавт. продемонстрировали критическое отношение риск-польза, что может быть основным объяснением результатов этих исследований. У пациентов с низким риском (о чем свидетельствуют нормальные уровни тропонинов) терапия неэффективна, в то время как у пациентов с высоким риском и повышенными уровнями тропонинов эффект лечения может быть как умеренным, так и весьма значительным. Для оценки риска необходимо либо использовать шкалу Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), либо оценивать изменения сегмента ST.

Что касается коронарного шунтирования (КШ), в рекомендациях АСС/АНА представлен исчерпывающий обзор применения этого метода у женщин. В целом у женщин риск заболеваемости и смертности во время операции или в ближайшем периоде выше, чем у мужчин, однако во многих исследованиях это различие объясняют главным образом тем, что женщины чаще имеют более тяжелые проявления КБС, дисфункцию ЛЖ, а возраст их больше. Однако даже у женщин среднего возраста после коррекции показателей с учетом массы тела и других факторов риска заболеваемость и смертность могут быть несколько выше, чем у мужчин. У женщин выше частота депрессии в послеоперационном периоде, но показатели восстановления одинаковые.

В некоторых исследованиях было показано, что в течение 1 года после КШ КЖ у женщин может быть ниже по сравнению с мужчинами. Долгосрочная выживаемость определяется сопутствующими заболеваниями и ФР, и после учета этих факторов показатели выживаемости мужчин и женщин становятся сходными, поэтому в рекомендациях указано: «У женщин с показаниями к реваскуляризации не следует отказываться от проведения КШ или откладывать его».

д) Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Результаты ранних исследований эффективности ингибиторов ГП IIb/IIIa также свидетельствовали о гетерогенности эффекта у мужчин и женщин. В исследовании PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) применение эптифибатида у мужчин оказалось эффективным, а у женщин увеличилась частота ИМ или летальных исходов в течение 30 дней. В более позднем метаанализе исследований применения ингибиторов ГП IIb/IIIa (эптифибатида и гирофибана) получены сходные результаты. Однако после стратификации риска пациентов в зависимости от уровней тропонинов стало ясно, что эти препараты одинаково эффективны у мужчин и женщин с высоким риском неблагоприятных исходов, а большинство осложнений развивается у пациентов с низким риском.

е) Кровотечения как осложнения антитромботической терапии. Различия в эффективности ингибиторов ГП IIb/IIIa и ассоциация с ишемическими осложнениями частично могут быть обусловлены высоким риском осложнений, особенно кровотечений. Согласно последним данным исследования CRUSADE, 42% пациентов на антитромботической терапии НФГ, эноксапарином и/или ингибиторами ГП IIb/IIIa получали не менее 1 дозы свыше рекомендованных диапазонов. Такие передозировки ассоциировались с увеличением риска кровотечений. У женщин вероятность передозировки оказалась достоверно выше, чем у мужчин, что частично было обусловлено более пожилым возрастом женщин и связанным с ним нарушением функции почек, а также меньшей массой тела.

В нескольких исследованиях показано, что у пациентов с ОКС кровотечения и гемотрансфузии ассоциированы с увеличением частоты ишемических исходов, поэтому лечение этими препаратами женщин с низким риском неблагоприятных ишемических исходов сопровождается повышенным риском кровотечений, связанным с самим препаратом, и риском кровотечений, ассоциированным с передозировками, при этом риск кровотечений может быть более значимым, чем ожидаемый эффект. Для снижения риска применения этих препаратов очень важно тщательно определять дозу с учетом массы тела и почечного клиренса.

ж) Гендерные различия в подходах к лечению. Несмотря на существование многочисленных данных доказательной медицины, подтверждающих одинаковую эффективность терапии у мужчин и женщин, а также отсутствие гендерных различий в современных рекомендациях, до сих пор терапия женщин остается недостаточной. В последнем анализе пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (OKC↓ST) из исследования CRUSADE показано, что применение всех видов терапии как в остром периоде, так и после выписки не было оптимальным, однако после коррекции данных с учетом сопутствующих факторов оказалось, что у мужчин частота применения всех видов лечения, включенных в рекомендации, была ниже, чем у женщин, исключение составили только β-блокаторы в остром периоде.

Среди более 345 тыс. пациентов с ИМ↑ST исследователи NRMI-1 обнаружили более низкую частоту применения аспирина, β-блокаторов и гепарина у женщин по сравнению с мужчинами, а также более позднее назначение женщинам фибринолитической терапии. Выявлено, что женщины имеют более низкую приверженность долгосрочному приему препаратов, рекомендованных с целью вторичной профилактики, особенно аспирина, статинов и ИАПФ, по сравнению с мужчинами. Хотя причины этих различий в терапии и приверженности лечению могут носить многофакторный характер, тем не менее для достижения максимальной эффективности современных методов лечения женщин следует направить усилия на соблюдение рекомендованных подходов к терапии и повышение приверженности лечению.

Важнейшими компонентами стратегии повышения приверженности выполнению рекомендаций по лечению ССЗ являются осведомленность женщин о риске этих заболеваний, знание врачом современных рекомендаций и его способность правильно определить уровень риска. В последнем исследовании доля женщин, считающих ССЗ ведущей причиной смерти, возросла до 55%, тем не менее только 48% женщин правильно определили оптимальный уровень АД, 37% — оптимальный уровень ХС ЛВП, 21% — ХС ЛНП и 31% — глюкозы крови. Очевидно, что, когда пациент осведомлен о том, что тот или иной показатель у него выше нормы, это может стать побудительным мотивом для проведения мероприятий по снижению риска.

В исследовании с участием 500 врачей (случайная выборка) проанализировали их осведомленность и приверженность следованию современным рекомендациям по профилактике ССЗ. Только 1 из 5 врачей знал, что каждый год от ССЗ умирает больше женщин, чем мужчин. В другом исследовании изучена точность оценки врачами ССР пациентов. Независимо от специальности определение риска у пациента ассоциировалось с рекомендациями по модификации образа жизни или назначением лечения, но при определении промежуточного риска у женщин чаще, чем у мужчин, ССР расценивали как «низкий». Таким образом, оптимизация оценки ССР врачами может играть важную роль в повышении частоты назначений лечения, соответствующего современным рекомендациям.

Применение стандартизованных алгоритмов лечения и участие в программах повышения качества медицинской помощи может способствовать повышению приверженности врачей следованию рекомендациям и увеличению частоты назначения рекомендованной терапии женщинам. Одной из таких стратегий, которая позволила повысить частоту назначения рекомендованных вариантов лечения как мужчинам, так и женщинам, оказались Guidelines Applied in Practice, разработанные ACC [70]. Важно отметить, что первоначальные результаты использования этих рекомендаций свидетельствуют о снижении показателей смертности среди женщин в течение 1 года.

з) Кардиореабилитация. В систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований кардиореабилитации с использованием физических тренировок 2004 г. включено 48 исследований, проведенных после 1970 г. В 21 из них участвовали только мужчины, в 26 — мужчины и женщины, при этом женщины составили 20% всех участников исследований. В целом в метаанализе было показано, что у пациентов, рандомизированных в группу кардиореабилитации с использованием физических тренировок, снижение общей смертности составило 20%, а снижение смертности от ССЗ — 26% по сравнению с контрольными группами, получавшими стандартную терапию. Были продемонстрированы улучшение показателей липидного профиля и снижение АД, а также увеличение частоты отказа от курения.

Детальный анализ эффективности отдельно у мужчин и женщин не проводили, однако заключение об эффективности реабилитации с использованием физических тренировок после ИМ у мужчин и женщин было одинаковым. В связи с этим в рекомендациях АСС/АНА по лечению пациентов с ИМ↑ST класса I указано, что «программы реабилитации/вторичной профилактики показаны, в тех случаях, когда это целесообразно, для пациентов с ИМ↑ST, особенно для пациентов с несколькими модифицируемыми ФР и/или для пациентов с умеренным/высоким риском, для которых оправданно проведение физических тренировок под руководством инструктора (уровень доказательств С)». В рекомендациях по лечению OKC↓ST такие программы рекомендованы для курящих. Несмотря на эти рекомендации, женщины реже принимают участие в программах реабилитации после перенесенного ИМ.

- Читать "Особенности сердечной недостаточности у женщин"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2019