u-Селективность соблюдается при следующих условиях (Rapaka, 1986):
а) гидрофобный остаток D-аминокислоты в положении 2;
б) укорочение пептидной цепи за счет удаления остатка в положении 5;
в) удаление терминальной карбоксильной группы;
г) замена Phe4 на остаток с липофильной алкильной боковой цепью или фиксация ароматического кольца в определенной стереоконформации.

Эти рекомендации могут быть с успехом использованы при синтезе селективных высокоаффинных лигандов опиоидных рецепторов, но не много дают для понимания физической природы связи структуры пептида с его способностью взаимодействовать с этими рецепторами. Линейные пептиды в растворе принимают множество конформаций. Для построения пространственной модели взаимодействия опиоидного пептида с рецептором важно знать, какие из этих конформаций предпочтительны для образования комплекса. Это можно выяснить, ограничивая подвижность различных частей пептидной молекулы относительно друг друга с помощью, например, циклизации пептида или модификации боковых цепей аминокислотных остатков Используя циклизацию, удалось синтезировать высокоселективные 6- и u-лиганды. Например, аналог Туг D-Orn-Phe-Asp-NH2 по своей избирательности по отношению к //-рецепторам конкурирует с DAGO, а некоторые циклические аналоги, содержащие D-Pen2, D-Pen5, Cys5, обладают высокой 6-селективностью (Mosberg et al., 1983). Пептиды с опиоидными свойствами могут быть получены при циклизации неопиодных цепей. Так, аналог соматостатина D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2 является очень активным u-селективным лигандом (Rapaka, 1986).

Опиоидная активность сохраняется лишь у аналогов энкефалинов, имеющих в цепи не менее четырех аминокислотных остатков, причем очень важно наличие Туг. При взаимодействии с энкефалинами рецептор "узнает" значительную часть молекулы лиганда, а может быть, и всю молекулу. В этом случае создание серий аналогов позволяет в принципе выработать рациональные способы конструирования избирательных и высокоаффинных лигандов.

Как следует из данных биохимических, авторадиографических и фармакологических исследований, u-, 6- и x-рецепторы по-разному распределены в центральной нервной системе млекопитающих (Goodman et al., 1980; Duka et al., 1981; Pfeiffer et al., 1981, 1982; Czlonkowski et al., 1983; Quirion et al., 1983; Moskowitz, Goodman, 1984; Traynor, 1984; Mansour et al., 1986; Maurer et al., 1983; McLean et al., 1986). В мозге крысы u-рецепторы преобладают в стриатуме, в 3-м и 4-м слоях коры, габенуле, таламусе и околоводопроводном сером веществе. Высокие концентрации 6-рецепторов обнаружены в ядре моста, некоторых участках амигдалы, в обонятельных луковицах и глубоких слоях коры, х-рецепторов - в гипоталамусе, срединном возвышении, околоводопроводном сером веществе. В substantia gelatinosa спинного мозга выявлены высокие концентрации u- и х-рецепторов. S-Рецепторов в спинном мозге немного и они сосредоточены в маргинальном слое. Опиоидные рецепторы присутствуют на аксонах первичных чувствительных нейронов (Ninkovic et al., 1982). Тип этих рецепторов еще предстоит охарактеризовать. Распределение опиоидных рецепторов в центральной нервной системе человека в принципе сходно с таковым у крыс с той разницей, что у человека значительно меньше S-рецепторов.

- Читать далее "Опиоидные рецепторы в ЦНС. Артефакты авторадиографического метода"