Пенициллины - механизм действия, побочные реакции

Фармакология:

Пенициллины - механизм действия, побочные реакции

Бензилпенициллин производится методом культивирования плесневых грибов в ферментерах. В 1957 г. было синтезировано пенициллиновое ядро (6-аминопенициллановая кислота), что дало возможность присоединять к нему различные боковые цепи и таким образом получать полусинтетические пенициллины с различными свойствами.

Важно понять, что разные пенициллины проявляют различную противобактериальную активность, и выбирать из них самый необходимый следует точно так же, как и противомикробные препараты других структурных групп.

Ниже описаны общие свойства пенициллинов, а также особые свойства отдельных препаратов.

Механизм действия пенициллинов заключается в ингибировании ферментов, участвующих в образовании пептидогликанового слоя клеточной оболочки, защищающей бактерию от действия окружающей среды; нарушение синтеза клеточной оболочки обусловливает неспособность клетки противостоять осмотическому градиенту между ее внутренней и окружающей средой, в связи с чем она набухает и разрывается.

Таким образом, пенициллины оказывают бактерицидное действие только на размножающиеся микроорганизмы, поскольку в покоящихся не происходит построения новых клеточных оболочек. Главной защитой бактерий от пенициллинов служит продукция фермента бета-лактамазы, раскрывающего бета-лактамовое кольцо и инактивирующего антибиотик. Безвредность пенициллина для человека связана с тем, что оболочки клеток человека отличаются по строению и не подвергаются действию препарата.

Фармакокинетика пенициллинов

Бензилпенициллин разрушается желудочной кислотой и поэтому непригоден для перорального применения. Другие препараты, например феноксиметилпенициллин, устойчивы к действию кислоты и всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника.

Период полувыведения (t1/2) пенициллинов из плазмы обычно менее 2 ч. Они распределяются преимущественно в жидкой среде организма человека и легко проникают в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек. Пенициллины представляют собой органические кислоты, и их быстрый плазменный клиренс обусловлен секрецией в жидкость почечных канальцев с помощью механизма анионного транспорта.

Почечный клиренс, таким образом, значительно превосходит скорость клубочковой фильтрации (127 мл/мин). Скорость выведения пенициллина можно замедлить, если одновременно с ним вводить пробенецид, успешно конкурирующий с пенициллином за механизмы транспорта из почек. У больных с серьезными нарушениями почечной функции дозы пенициллина следует снизить.

Механизмы действия противомикробных средств - их мишени

Побочные реакции пенициллинов

Главную опасность при применении пенициллинов представляют аллергические реакции, главным образом зуд, сыпь (в виде экземы или крапивницы), повышение температура и ангио-невротический отек. Более редким осложнением (примерно 1 случай на 10 000) является анафилактический шок, который может закончиться летальным исходом (1 на 50 000 — 100 000 курсов лечения). Аллергические реакции менее вероятны при приеме пенициллина внутрь и более вероятны при местном применении или внутримышечном введении растворенного в новокаине пенициллина.

Метаболическое раскрытие бета-лактамового кольца создает высокореактивную ненициллиновую группу, которая связывается с тканевыми белками с образованием основной антигенной детерминанты. В развитии реакции анафилактического шока участвуют специфические IgE-антитела к пенициллину, которые можно обнаружить в плазме у лиц с повышенной чувствительностью.

Между разными типами пенициллинов существует перекрестная аллергия, возможно, обусловленная отчасти их общей структурой и отчасти тем, что они образуют одинаковые продукты распада. Частичная перекрестная аллергия отмечается между пеницидлинами и цефалоспоринами (10 %), что особенно важно в тех случаях, если реакцией на введение любой группы этих противомикробных средств является ангионевротический отек или анафилактический шок.

Для прогнозирования угрозы развития аллергической реакции у больного более полезны достоверные анамнестические данные о предыдущих ее случаях после введения пенициллина. Реакции немедленного типа, такие как уртикарная сыпь, ангионевротический отек и анафилактический шок, могут указывать на аллергию, тогда как появление ма-кулопапулезной сыпи трудно интерпретировать. Поскольку обычно можно подобрать альтернативный препарат, то, если есть подозрение на аллергию, применения пенициллина следует избегать.

Если причина возникновения аллергии в анамнезе не ясна, а пенициллин необходимо назначить, присутствие IgЕ-антител в сыворотке может служить полезным индикатором реакции немедленного типа, опосредованной этими антителами, т.е. немедленной реакции (тип 1).

Кроме того, можно провести внутрикожную пробу на аллергию с использованием стандартных количеств смеси основной детерминанты аллергической реакции (метаболит, бензилпенициллолполилизин) и второстепенных детерминант (таких как бензилпенициллин); появление воспалительной гиперемии и рубца указывает на положительную реакцию. Тот факт, что лишь около 10 % пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе имеют положительную реакцию, заставляет предполагать, что у остальных аллергия на пенициллин со временем исчезла.

Другие (неаллергические) побочные реакции пенициллинов включают диарею вследствие изменения обычного состава микрофлоры кишечника, что может привести к развитию оппортунистической инфекции, вызываемой псевдомонадами или Candida albicans, хотя это бывает редко. Нейтропения возможна, если пе-нициллины (или другие бета-лактамовые антибиотики) применяются в больших дозах в течение более 10 дней. Пенициллины редко вызывают анемию, тем более гемолитическую.

Они используются в виде натриевых или калиевых солей; при назначении больших доз ионы этих металлов неизбежно попадают в организм в значительных количествах. Врачи не должны забывать об этом неожиданном источнике натрия или калия, особенно у больных с патологией почек или сердца. Очень высокие концентрации пенициллина в плазме вызывают судороги.

Оглавление темы "Антибиотики":