Взаимодействие лекарств при их метаболизме
1. Индукция ферментов препаратами и другими веществами ускоряет метаболизм, вследствие чего значительно снижается терапевтический эффект. Рассмотрим некоторые примеры.
Пероральные контрацептивные стероиды метаболизируются быстрее в присутствии индуктора ферментов, например фенитоина, что может привести к незапланированной беременности (врачи в этом случае привлекаются к ответственности в судебном порядке за небрежность). В этих обстоятельствах пероральный контрацептив с высоким содержанием эстрогена может быть заменен на другой препарат (или альтернативный метод контрацепции). Если в этот период открывается кровотечение, то, следовательно, содержание эстрогена недостаточно велико. Метаболизм прогестогенов также возрастает при индукции ферментов.
Противосвертывающее действие варфарина зависит от стабильного выведения препарата из организма в процессе метаболизма. Индукция ферментов приводит к ускорению метаболизма варфарина, потере его противосвертывающего действия и возможному тромбообразованию. Напротив, при стабильном контроле свертываемости крови варфарином в присутствии препарата — индуктора ферментов возникает опасность кровотечения, если прекращают введение препарата-индуктора, поскольку варфарин будет выводиться из организма медленнее.
Постоянное употребление алкоголя вызывает индукцию ферментов, и, вероятно, этим можно объяснить толерантность алкоголиков к анестезирующим средствам из группы углеводородов и толбутамиду.
Циклоспорин метаболизируется очень активно. Его концентрация в крови может быть снижена индукцией ферментов рифампицином, в результате чего возникает опасность неадекватной иммунодепрессии, повреждающей орган или трансплантат костного мозга.
2. Ингибирование ферментов препаратами усиливает действие других препаратов, теряющих свою активность в процессе метаболизма, что приводит к возникновению побочных эффектов.
Следует отметить, что ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 играют значительную роль. Препараты, с которыми взаимодействуют эти ингибиторы, приведены в примерах (см. ниже), хотя перечень их не полон. Всегда следует принимать во внимание возможность подавления метаболизма при применении перечисленных ниже лекарственных средств.
Циметидин подавляет активность микросомального цитохрома Р450 и таким образом усиливает действие множества препаратов, которые обычно метаболизируются этой системой, особенно таких, как пропранолол, теофиллин, варфарин и фенитоин. В зависимости от взаимодействующего препарата подавление метаболизма может достигать до 50 %, если циметидин принимают в дозе 2000 мг/сут.
Эритромицин подавляет активность фермента цитохрома Р450 и ухудшает метаболизм теофиллина, варфарина, карбамазепина и метилпреднизолона. Средняя величина снижения клиренса препаратов составляет 20 — 25 %.
Хинолоновые противомикробные препараты подавляют активность специфических изоферментов цитохрома Р450, ответственных за метаболизм метилксантинов, особенно теофиллина, клиренс которого может снижаться до 50 % под действием эноксацина; ципрофлоксацин обладает меньшим ингибирующим эффектом.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) не обладают полной избирательностью к МАО и могут вмешиваться в метаболизм трициклических антидепрессантов, некоторых симпатомиметиков, например фенилпропаноламина, амфетамина, опиоидных анальгетиков, особенно петидина и меркаптопурина.
Вальпроат натрия, по-видимому, представляет собой неспецифический ингибитор; он нарушает метаболизм фенитоина, фенобарбитала и гексамидина.
Аллопуринол специфически подавляет активность ксантиноксидазы, предотвращая превращение азатиоприна в меркаптопурин (с потенциально опасной токсичностью).
- Рекомендуем вам также статью "Взаимодействие лекарств при их выделении через почки"
Оглавление темы "Взаимодействие лекарств":- Взаимодействие лекарств в месте всасывания
- Взаимодействие лекарств при их распределении
- Взаимодействие лекарств на рецепторах
- Взаимодействие лекарств при их метаболизме
- Взаимодействие лекарств при их выделении через почки
- Определение нежелательного действия и побочных эффектов лекарств
- Причинно-следственные связь в анализе побочных эффектов лекарств
- Сбор информации о побочных эффектах лекарств
- Выявление заболеваний вызываемые лекарствами
- Выявление редких побочных реакций на лекарства