Дифенин метаболизируется главным образом путем парагидроксилирования одного из фенильных радикалов до фенил-5-параоксифенил-5-гидантоина, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и в таком виде выводится с мочой (Butler, 1957; Woodbury, Esplin, 1959; Maynert 1960; Хирц, 1975). В неизмененном виде выделяется лишь около 5% дневной дозы дифенина, тогда как фенобарбитала — 30% (Butler, 1956).

Высокие концентрации дифенина в крови отдельных лиц при назначении его в стандартной дозе обычно сочетаются с низкой экскрецией метаболита препарата, что указывает на пониженный уровень парагидроксилирования его в печени (Kutt и соавт., 1964). Это обычно сочетается с недостаточностью метаболизма изониазида.

Описаны случаи семейной весьма высокой чувствительности к дифенину в связи с недостаточностью его метаболизма, Способность к парагидроксилироваиию других лекарственных средств у таких лиц остается нормальной. По-видимому, это обусловлено тем, что парагидроксилировапие дифенина осуществляется одними ферментами цитоплазматического ретикулума печени, а, например, фенобарбитала или фенилаланина — другими.
Полагают, что этот фармакогенетический дефект наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя не исключено и полигенное наследование.

В случае возникновения явлений интоксикации в связи с приемом дифенина, особенно в небольших дозах, целесообразно прибегнуть к определению концентрации его в крови и метаболитов в моче. При обнаружении недостаточности парагидроксилирования дифенина обычно не следует отменять его, а уменьшить дозу до величины, при которой лечебный эффект оставался бы высоким, а побочные реакции не проявлялись.

Чувствительность людей к непрямым антикоагулянтам группы кумарина, в частности к деткумарину, неодикумарину, варфарииу, также колеблется в больших пределах (Vesell, 1973). Поэтому применение таких препаратов должно проводиться под тщательным наблюдением врача с обязательным систематическим контролем за содержанием в крови протромбина и других факторов свертывающей системы.

Повышенная чувствительность организма к кумариновым антикоагулянтам возникает при дефиците викасола, ускоренном кругообороте протеинов плазмы, различных заболеваниях печени, при которых нарушается синтез протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови (O'Reilly и соавт., 1968). Реакция на антикоагулянты кумаринового ряда возрастает под влиянием некоторых лекарственных средств. Это в первую очередь касается препаратов, которые вызывают дефицит викасола в связи с подавлением микрофлоры кишечника (антибиотики широкого спектра действия, сульфаниламиды и др.), повреждением печени (например, цинхофеном) или возникновением холестатического гепатита в связи с приемом производных фенотиазина, анаболических стероидов, эстрогенов. Бутадион, как и другие лекарственные средства, увеличивает протромбинепенический эффект варфарина, ибо вытесняет его из связи с альбумином крови (Aggeler и соавт., 1967).

При сочетании непрямых антикоагулянтов с барбитуратами, особенно с фенобарбиталом, происходит постепенное уменьшение их протромбиногенного действия, что нередко компенсируется увеличением дозы. Отмена в такой ситуации фенобарбитала, как правило, сопряжена с резким понижением свертывания крови, что может привести к опасному кровотечению.

- Читать "Повышенная чувствительность к кумаринам. Лекарственно спровоцированная метгемоглобинемия"