Основные элементы иммунной системы человека в норме полностью закладываются к 15-й неделе внутриутробного развития, однако иммунная система ребенка является незрелой и нуждается в антигенном воздействии и «обучении» для окончательного формирования «приобретенного, или адаптивного» иммунитета.

Вместе с тем становление иммунной системы — это не линейный процесс, который не коррелирует непосредственно с какими-либо антропометрическими или функциональными характеристиками организма. У новорожденных детей и детей первых лет жизни основные компоненты как врожденного, так и приобретенного иммунитета функционально менее активны, чем у детей старшего возраста и у взрослых. Этим объясняется повышенная чувствительность детей данного возраста к инфекциям.

а) Врожденный иммунитет. Проницаемость анатомических барьеров (кожи и слизистых оболочек) для инфекционных агентов у детей первого месяца жизни повышена. Вероятность травматизации кожи и слизистых оболочек увеличивается во время родов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, среда желудочного сока приближается к нейтральной, что сопровождается уменьшением инфицирующей дозы инфекционных агентов, вызывающих острые кишечные инфекции. В то же время данные показатели кислотности желудочного содержимого препятствуют разрушению компонентов иммунной системы, поступающих к ребенку с грудным молоком.

б) Клетки, обусловливающие врожденную резистентность, — фагоциты и NK-клетки — у новорожденных отличаются сниженной активностью. Фагоцитоз у новорожденных характеризуется ограниченным объемом резервного пула полиморфноядерных лейкоцитов, сниженной способностью к адгезии и хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, сниженными показателями микробоцидности и внутриклеточного киллинга бактерий гранулоцитами, особенно при осложненном течении неонатального периода. Причины сниженной миграционной и поглотительной функции лейкоцитов заключаются в дефиците хемотаксических факторов и опсонинов (IgG), пониженной активности ферментов (супероксиддисмутазы, миелопероксидазы, лизосомальных ферментов и катионных белков), повышенной жесткости мембран клеток вследствие преобладания в их составе насыщенных жирных кислот над ненасыщенными. Дальнейшее подавление фагоцитоза у ряда детей может быть следствием перинатальной гипоксии и стресса.

В пуповинной крови процент NK-клеток несколько ниже по сравнению со взрослыми. Они характеризуются снижением уровня цитотоксичности (примерно на 1/3) и синтеза ФНО-а в ответ на активационные стимулы. У новорожденных детей снижена экспрессия молекул HLA II класса на антигенпрезентирующих клетках.

По сравнению со старшими детьми, у новорожденных отмечается дефицит и гуморальных компонентов врожденного иммунитета. Это касается прежде всего системы комплемента, литическая активность которой у новорожденных составляет около 50% от активности взрослых. У новорожденных ослаблены процессы активации системы комплемента и его альтернативного пути (дефицит фактора В и пропердина). Также снижены экспрессия рецепторов к компонентам комплемента, концентрация маннозо-связывающего белка и фибронектина, уровень интерферона-у (ИНФ-у) в крови.

В возрасте 1 недели уровень комплемента сыворотки крови быстро нарастает и с 1 мес. не отличается от уровня взрослых. Содержание пропердина в момент рождения низкое, но в течение первой недели нарастает и держится на высоком уровне в течение всего детства. В то же время содержание лизоцима в сыворотке крови к рождению высокое и даже превышает уровень у взрослого человека. В родах повышается концентрация белка острой фазы прокальцитонина, сохраняясь высокой в течение первых двух суток жизни, что ограничивает его диагностическую значимость в определении раннего неонатального сепсиса.

Своеобразием отличаются у детей и системные проявления врожденной резистентности. На протяжении всего периода детства снижена ментальная защита от инфекции, ее развитие совпадает с развитием гигиенических навыков. Воспаление у детей первых трех месяцев жизни имеет две основные отличительные особенности.

Во-первых, отмечается преобладание альтеративно-продуктивной формы воспаления с недостаточной экссудативной реакцией и тенденцией к развитию «мезенхимоза», что выражается в избыточном развитии соединительной ткани. Примером такого диспропорционального фиброза может являться холангиодиспластический цирроз печени, бронхолегочная дисплазия. В данных случаях изменения микроальтераций онтогенеза, возникающих постнатально, неотличимы от пороков развития желчевыводящих путей или бронхов соответственно.

Во-вторых, воспаление чрезвычайно часто имеет тенденцию принимать характер генерализованного процесса. Примером этого являются внутриутробные инфекции, принимающие генерализованный характер, а также флегмона новорожденных и сепсис, регистрируемый в неонатальном периоде с максимальной, по сравнению с другими возрастами, частотой. Способность к отграничению процесса и сохранению его как местного очага у детей первых месяцев жизни значительно снижена, что связано с незрелостью как врожденного, так и приобретенного иммунитета новорожденного ребенка, а также слабым проявлением местных тромботических изменений при инфекции у новорожденных детей, гемостаз которых характеризуется склонностью как к кровоточивости, так и к тромбозу.

Способность плода и новорожденного ребенка к синтезу провоспалительных цитокинов мало отличается от таковой у взрослых. Ответ острой фазы лежит в основе развития врожденных инфекций, с ним, в частности, связана задержка внутриутробного развития (внутриутробная гипотрофия). Каскад провоспалительных цитокинов стимулирует родовую деятельность, как физиологическую, так и преждевременную. Разница заключается в сроках и концентрации действующих медиаторов. В достаточно высоких титрах определяются провоспалительные цитокины (в частности, ИЛ-6) и у новорожденного ребенка, в том числе при физиологическом течении неонатального периода. Это ограничивает их диагностическое значение при инфекциях неонатального периода. Ответ острой фазы лежит в основе патогенеза всех детских инфекций, а незрелость систем, ответственных за его ограничение, у младенцев проявляется в токсических формах инфекционных заболеваний, развитии инфекционного токсикоза.

в) Приобретенный (адаптивный) иммунитет. Основной количественной характеристикой приобретенного иммунитета является общее число лимфоцитов в периферической крови. У детей, начиная с 4-5-го дня после рождения («первый перекрест» лейкоцитарной формулы), после нивелирования лимфопенического эффекта родового стресса отмечается физиологический лимфоцитоз. В возрасте 4-6 лет имеет место выравнивание относительного содержания лимфоцитов и нейтрофилов на уровне 40-45% («второй перекрест»). Это нашло отражение в мнемоническом правиле «четырех четверок» — относительное содержание в периферической крови лимфоцитов и нейтрофилов на 4-й день жизни и в 4 года составляет в среднем 44%. Далее физиологический относительный лимфоцитоз может сохраняться до 8-10 лет. При наличии дефицита железа, гипотрофии и рахита возрастное преобладание лимфоцитов усугубляется и затягивается.

Максимальное количество лимфоцитов, как правило, в норме не должно превышать 9000/мкл у дошкольников и 7200/мкл у детей школьного возраста. Абсолютный и относительный лимфоцитоз в крови детей вплоть до пубертатного возраста отражает физиологический процесс «обучения» множества клонов Т- и В-лимфоцитов, несущих TCR-рецепторы для распознавания чужеродных антигенов. К 5-7 годам лимфоциты по большей части обладают иммунологической памятью и уже не доминируют. Отражением созревания иммунной системы у детей является и иная по сравнению со взрослыми численность популяций и субпопуляций лимфоцитов, возрастная динамика экспрессии их мембранных маркеров, синтеза цитокинов.

г) Т-лимфоциты и их субпопуляции. Процент CD3 Т-лимфоцитов в крови пуповины несколько ниже, чем в периферической крови старших детей и взрослых, но в силу большего общего числа лимфоцитов абсолютное количество этих клеток у новорожденных достаточно велико. Кроме того, отношение CD4 к CD8 Т-лимфоцитам в крови пуповины выше (3,5-4:1), чем в крови детей старшего возраста и взрослых (1,5-2:1). По некоторым данным, соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов 2:1 устанавливается к 2 годам. Вместе с тем имеются клетки с двойными маркерами CD4 и CD8.

Функциональные исследования обнаруживают супрессорную направленность реакций иммунной системы новорожденных. Это связано с тем, что супрессорную функцию осуществляют не только клетки CD4 CD25 Foxp3, но и другие, в частности циркулирующие в крови незрелые тимоциты с маркерами CD1, CD10, CD11, а также естественные киллеры. Биологический смысл общей супрессорной направленности реакций клеток иммунной системы (независимо от фенотипа клеток) состоит в предупреждении тяжелой иммунопатологии при контакте с огромным числом антигенов после рождения и интенсивного развития субпопуляций лимфоцитов-хелперов, необходимого для начала синтеза собственных антител.

В процессе противоинфекционной защиты у новорожденных отмечается замедленное формирование Т-зависимого антигенспецифического ответа. Частично это объясняется отсутствием у новорожденных клеток памяти. Кроме того, неонатальные Т-лимфоциты экспрессируют меньшее число молекул CD40-лиганда, необходимого для взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. В то же время Т-лимфоциты пуповинной крови нормально реагируют на фитогемагглютинин и конканавалин А и участвуют в смешанной лейкоцитарной реакции.

Практически все Т-лимфоциты пуповинной крови несут на своей поверхности незрелую изоформу CD45 — CD45RA. Преобладание CD45RA над CD45RO сохраняется на протяжении 2-3 лет жизни, т.е. полное созревание Т-системы иммунитета происходит именно к этому возрасту. Соотношение ТЫ к Th2 в разные возрастные периоды имеет определенные различия. Если у здоровых взрослых отмечается относительное преобладание ТЫ и соотношение Th2:Thl составляет 3:4 в периферической крови, то в пуповинной крови это отношение (10—100):1, т.е. для плода и новорожденного ребенка характерна Th2-поляризация, что обусловливает значительную частоту аллергических реакций даже на микробные антигены. У новорожденных снижена продукция таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15. Th2-поляризация чрезвычайно важна для физиологического течения беременности.

Доминирование в конце внутриутробной жизни выработки Th2 носит адаптивный характер и направлено на защиту плаценты от потенциальной цитотоксичности Th1-зависимых, т.е. клеточных реакций иммунитета. Это доминирование продолжается еще в течение какого-то времени после рождения. В течение этого времени ребенок, с одной стороны, предрасположен к развитию атопии, отмечается феномен «открытого окна» для внешней сенсибилизации и манифестации атопических заболеваний (атопический дерматит, бронхиальная астма). С другой стороны, благодаря частым вирусным и бактериальным инфекциям со стимуляцией ТЫ происходит переключение доминирующего ТЬ2-пути ответа на Thl-ответ, типичный для противо-инфекционного иммунитета у взрослых.

С накоплением новых данных о механизмах созревания иммунитета у детей формируется концепция о возможном протективном действии различных перенесенных в грудном и раннем детском возрасте инфекций (респираторных, кишечных, гельминтозов) на развитие атопических заболеваний. Это связано с конкурентным воздействием микробных антигенов на Th1, которые вырабатывают ИНФ-у, переключающий потенциально атопический Th2-ответ, свойственный детям, на Th1-ответ взрослых. Таким образом, инфекции, перенесенные детьми в возрасте до 10 месяцев (по некоторым данным, до 3 лет жизни), являются эффективным профилактическим мероприятием развития аллергических заболеваний у детей. Данная концепция получила название «гигиенической», так как основанием для нее послужили проспективные наблюдения за детьми, проживающими в разных гигиенических условиях. Так, частота аллергии была ниже в странах с низким уровнем жизни, семьях с меньшим достатком и наличием младших братьев и сестер.

д) В-лимфоциты и иммуноглобулины. Процент В-лимфоцитов в пуповинной крови несколько ниже, чем в крови старших детей и взрослых, но их абсолютное число значительно выше. В-лимфоциты новорожденных имеют, как правило, незрелый фенотип с повышенной экспрессией CD38 и CD10 и снижением экспрессии CD20 и CD21. С этой незрелостью связаны особенности гуморального иммунитета у новорожденных.

Имеющиеся у новорожденного антитела в основном получены от матери пренатально. Через плаценту проникают все субклассы иммуноглобулина IgG, в особенности IgG1 и IgG3, благодаря большей аффинности к ним Fc-рецепторов трофобласта, начиная с 12-й недели беременности. Слабее всего из четырех субклассов IgG проникает IgG2. Трансплацентарно поступающий плоду IgG матери выполняет ряд функций: обеспечение специфического пассивного иммунитета и торможение активности антителообразования (поддержание иммуносупрессии через Fc-рецепторы Т-лимфоцитов). С трансплацентарным переходом IgG в патологических условиях связывают развитие таких заболеваний новорожденных, как аллоиммунные, или изоиммунные цитопении (нейтропении, тромбоцитопении) у детей от матерей, страдающих аутоиммунными цитопениями; гемолитической болезни новорожденных при AB0-, резус-несовместимости или несовместимости эритроцитов по редким факторам; неонатальной красной волчанки обычно при переходе аутоантител к Ro-антигенам клеточных ядер от матерей, страдающих системной красной волчанкой; врожденного тиреотоксикоза у детей от матерей с аутоиммунным диффузным токсическим зобом, вследствие проникновения через плаценту тиреоид-стимулирующих антител.

В то же время отсутствие свободного транспорта IgM от матери (к данному классу принадлежат естественные материнские антитела, в том числе групповые изогемагглютинины) предотвращает гемолитическую болезнь новорожденных по системе АВ0 в случае гетероспецифической (разные группы крови матери и ребенка) беременности.

Сыворотка пуповинной крови содержит также небольшое количество IgM (10% его уровня у взрослых) и несколько нанограммов IgA, IgD и IgE. Поскольку для этих иммуноглобулинов плацента непроницаема, они, по-видимому, образуются в организме плода. В «стерильный» плод, таким образом, поступают некоторые антигены из крови матери, вызывая у него иммунные реакции. Действительно, при атопическом дерматите у грудных детей иногда обнаруживаются антитела к антигенам, с которыми ребенок ранее не сталкивался. По всей вероятности, синтез таких антител (класса IgE) индуцируется у плода антигенами пищи матери. В ряде случаев такие антигены обнаруживали в амниотической жидкости. Высокий уровень IgM-антител в сыворотке крови матери является маркером внутриутробных инфекций.

В течение первых месяцев жизни происходит распад и удаление IgG, переданных трансплацентарно от матери. Период «полужизни» IgG составляет 21 день. Высокая концентрация IgG в первые месяцы жизни обусловливает защиту организма от грамположительных бактерий и вирусов, а также неэффективность вакцинации в этом возрасте — антигены вакцин связываются циркулирующими материнскими антителами. Поскольку в крови недоношенных детей к моменту рождения содержится мало IgG, опсонизирующая активность их крови снижена по отношению ко всем микроорганизмам. Этим объясняется, в частности, высокая частота сепсиса у недоношенных детей, увеличивающаяся обратно пропорционально гестационному возрасту и массе тела при рождении. Материнский IgG, прошедший через плацентарный барьер, полностью исчезает из организма ребенка к шестому месяцу его жизни. Результатом этого является «физиологический провал» в уровне IgG, наблюдаемый между 3 и 6 мес. жизни ребенка, что обусловливает повышенную чувствительность детей данного возраста к инфекциям.

По мере синтеза собственных IgG его уровень начинает медленно увеличиваться. Однако у ряда детей эта физиологическая гипогаммаглобулинемия сохраняется после 6-месячного возраста. В этих случаях говорят о преходящей (транзиторной) младенческой гипогаммаглобулинемии грудных детей. Количество Т- и В-лимфоцитов, а также функция Т-лимфоцитов и специфическое антителообразование нормальны.

Данное состояние, являющееся пограничным между нормой и патологией и расцениваемое еще как поздний иммунологический старт, может сопровождаться повышенным риском инфекций (среднего отита, синуситов, бронхитов). Критерии диагностики данного состояния полностью не стандартизированы. Считается, что о транзиторной гипогаммаглобулинемии свидетельствует снижение концентрации одного или более изотипов иммуноглобулина более чем на два стандартных отклонения от возрастной нормы. Во всех случаях транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемии с возрастом происходит нормализация уровней иммуноглобулинов, что отличает данное состояние от первичных иммунодефицитов.

К концу первого года жизни в норме уровень IgG составляет примерно 60% от показателей взрослых, к концу 2-го года — 80%, а к 7-8 годам он достигает средних значений взрослых. Концентрации субклассов IgG1 и IgG3 также достигают уровня взрослых к 8 годам. В отличие от них субклассы IgG2 и IgG4 синтезируются медленнее и достигают «взрослых» величин лишь к 10-12 годам. С медленным ростом количества субклассов IgG2 и IgG4 связывают повышенную чувствительность детей первых двух лет жизни к инфекциям, вызванным гемофильной палочкой, менингококком и пневмококком, так как именно эти субклассы антител синтезируются в ответ на полисахаридные антигены перечисленных микроорганизмов. Так, по некоторым данным, у 30% детей второго года жизни отсутствует гуморальный иммунитет к гемофильной палочке.

При стимуляции В-лимфоциты новорожденных синтезируют менее разнообразные иммуноглобулины (в основном IgM) и в гораздо меньшем количестве, чем В-лимфоциты старших детей и взрослых. Антитела класса IgM обладают функцией термостабильных опсонинов. Низкой концентрацией их после рождения объясняется неэффективность фагоцитоза, что является причиной повышенной восприимчивости детей в данном возрасте к грамотрицательным бактериям. Концентрация IgM в сыворотке крови резко возрастает примерно к 6-му дню жизни и продолжает увеличиваться, постепенно достигая уровня взрослых к годовалому возрасту. На первом году жизни на большинство инфекционных антигенов развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом антител класса IgM, не оставляя иммунологической памяти. Такой тип иммунного ответа наступает также и при вакцинации. Вторичный иммунный ответ с формированием IgG-антител и клеток иммунологической памяти развивается лишь после 2-3-й вакцинации.

Преобладание первичного иммунного ответа над вторичным у детей грудного возраста, таким образом, определяет необходимость ревакцинаций на первом году жизни (вакцины против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, гепатита В).

В сыворотке пуповинной крови IgA практически отсутствует. Впервые его удается определить около 13-го дня после рождения. Далее уровень данного иммуноглобулина повышается медленно, достигая к 1-му году лишь 20% от взрослых нормативов, а к концу 2-го года — 40%. Концентрация IgA достигает «взрослого» уровня к 10-12-му году. Секреторный sIgA полностью отсутствует у новорожденных, впервые появляясь в секретах на 2-м месяце жизни и достигая значений взрослых к 6-7-летнему возрасту. Данный факт позволяет говорить об относительной недостаточности системы местного иммунитета у детей первых лет жизни, чем определяется повышенная чувствительность их к респираторным и кишечным инфекциям, а также к проникающим через слизистую оболочку кишечника аллергенам.

Уровень IgE, как правило, изменяется параллельно содержанию IgA. Нарастание концентрации IgE в большой степени коррелирует с началом проявлений аллергических и, гораздо реже, других заболеваний (гельминтозы, паразитозы). IgD в сыворотке крови у новорожденных имеет концентрацию 0,001 г/л. Затем она нарастает после 6-й недели жизни и достигает значений, свойственных взрослым, к 5-10 годам.

Наряду со сниженными показателями общего уровня иммуноглобулинов разных классов, крайним выражением которого является транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, у ряда детей отмечается дефицит специфического антителообразования. При кишечных инфекциях (сальмонеллез, эшерихиоз, дизентерия) антитела к их возбудителям у детей в возрасте от 6 до 12 мес. определяются лишь у 1/3 больных, а у детей на втором году жизни — почти у 60%. Аналогичным образом, при заболевании острыми респираторными инфекциями (аденовирусная, парагрипп) сероконверсия у детей первого года жизни обнаруживается лишь у 1/3 переболевших, а на втором году жизни — уже у 60%. Данная особенность определяет течение указанных инфекций у детей грудного и раннего возраста (большая тяжесть), а также вероятность ложноотрицательных результатов серологической диагностики.

е) Таким образом, возрастная физиологическая специфика иммунитета у детей, особенно в первые годы жизни, определяет существенное повышение их чувствительности как к инфекционным факторам среды, так и к экспозиции аллергенов. Это оправдывает многие требования к уходу за детьми и профилактике их заболеваний. Сюда включается необходимость особого контроля за контактом с инфекционными больными (дети вплоть до 4-летнего возраста биологически не готовы к постоянному пребыванию в коллективе), целесообразность индивидуального или мини-группового воспитания, контроль за качеством пищевых продуктов и их переносимостью по симптоматике аллергических реакций.

ж) В этом контексте грудное вскармливание представляет собой уникальный механизм, компенсирующий физиологический иммунодефицит детей грудного возраста за счет присутствующих в молозиве и зрелом молоке факторов иммунной системы. К этим факторам относятся как растворимые компоненты (иммуноглобулины, прежде всего IgA и slgA; цитокины — ИЛ-1, -2, -4, -5, -6, -8, -10, -12, -13, -16, -18, ИНФ-у, ФНО-а; хемокины и рецепторы — RANTES, CD14, sFas, FasL; факторы роста — G-CSF, TGF, NGF, эритропоэтины; факторы врожденного иммунитета — комплемент, лактоферрин, лизоцим, пропердин, маннозо-связывающий белок, а-фетопротеин, муцины, дефензины; простагландины), так и клетки (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, преимущественно Т-лимфоциты). Грудное вскармливание ассоциируется со снижением частоты инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний у детей, по сравнению с детьми, получающими искусственное вскармливание.

Повышение содержания Ig, «обучение» лимфоцитов и приобретение ими иммунологической памяти совпадает со снижением уровня инфекционной заболеваемости у детей к 5-му году жизни, а также с более легким и доброкачественным течением многих инфекционных заболеваний.

- Читать далее "Старение иммунной системы и связанные с ним особенности иммунитета"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.6.2020