Вторичная иммунологическая недостаточность в хирургии

По характеру послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений хирурги и иммунологи предлагают следующую классификацию факторов риска, известную под названием «Система клинико-иммунологического прогнозирования инфекционно-воспалительных осложнений в плановой хирургии»:

• прямые факторы возможного ВИН;

• экзогенные иммунодепрессирующие воздействия;

• нарушения нейрогуморальной регуляции иммунного ответа;

• нарушения питания;

• нарушение обмена веществ;

• патологические потери белка;

• хронические инфекции;

• паразитарные заболевания;

• злокачественные опухоли;

• аутоиммунные заболевания и аллергозы.

Уже с первых часов послеоперационного периода происходит снижение уровня комплемента, нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа, нарушение функции как клеточного, так и гуморального иммунитета; снижение процентного содержания Т-лимфоцитов (CD3+-клеток), а также их субпопуляций, Т-хелперов (CD4+-клеток), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+-клеток), снижение или увеличение числа В-лимфоцитов.

Продолжительность послеоперационного иммунного дисбаланса, как правило, сохраняется от 2-3 дней до 1 месяца (скрытая иммунологическая недостаточность). Чаще всего именно в это время развиваются послеоперационные гнойно-воспалительные осложнения. Несмотря на усиление асептических мероприятий, как показывают статистические данные, снизить число осложнений такого рода не удается без применения иммуномодулирующих приемов.

В последние 20 лет хирургические инфекции демонстрируют значительную трансформацию микрофлоры. Особую клиническую значимость имеют микробные ассоциаты, содержащие, помимо традиционной флоры, условно-патогенные микроорганизмы, которые определяют высокую частоту прогрессирования воспалительного процесса с риском возникновения хронических, тяжелых и трудно поддающихся лечению гнойно-септических осложнений.

а) Предоперационный стресс. Уже сам факт необходимости хирургического вмешательства является сильным эмоциональным стрессом для пациента. Стрессовая реакция включает в себя комплекс многообразных метаболических нарушений. Основными из них являются эндокринные изменения, которые воздействуют на иммунитет через активацию симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, освобождение антидиуретического гормона и нарушение утилизации глюкозы. Одним из первых феноменов, выявленных при изучении развития стрессорных реакций, было увеличение выработки АКТГ, а затем и секреции надпочечниками стероидных гормонов, и, как следствие этого, подавление деятельности лимфоидных органов, вплоть до их инволюции. При стрессовых воздействиях концентрация кортикостероидов может достигать величин, вызывающих резкую стимуляцию апоптоза лимфоцитов и регуляторных клеток с супрессорной активностью (CD4+CD25+FoxP3+) и значительную лимфопению, причем как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. В результате снижается синтез антител и фагоцитарная активность нейтрофилов.

Адекватная премедикация, предупреждая предоперационный стресс, вызывает минимальные сдвиги в иммунном гомеостазе и обеспечивает сохранность иммунных реакций. Однако широко распространенная так называемая «стандартная премедикация» наркотическими анальгетиками, холинолитиками, антигистаминными препаратами недостаточно блокирует предоперационные стрессовые реакции и может оказывать повреждающее действие на иммунный ответ. В частности, это касается барбитуратов длительного действия, производных фенотиазина и фенциклидина. Особо отмечаются иммуносупрессивные свойства фенобарбитала. Уже после однократного приема оральной дозы фенобарбитала снижается функциональное состояние Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Более надежную защиту обеспечивает сочетание этих препаратов с седуксеном, тем более что его терапевтические концентрации не изменяют величину показателя РБТЛ на митогены in vitro и даже увеличивают активность естественных клеток-киллеров.

б) Иммунологические нарушения при хирургических операциях. Хирургическая агрессия, представляющая собой мощное повреждающее воздействие на организм, по законам стресса и адаптации, сформулированным Г. Селье применительно к действию особо сильных (стрессовых) раздражителей, приводит к развитию в организме сложных, многообразных адаптационных сдвигов гомеостаза. В ответ на поступление в ЦНС мощного ноцицептивного потока вступают в действие механизмы формирования боли как психофизиологического акта, предупреждающего организм об опасности и включающего в себя болевое ощущение и реакции на боль: моторные, вегетативные, эмоциональные, поведенческие, гуморальные. Одновременно включаются адаптивные, гомеостатические механизмы антистрессовой саморегуляции, так называемые эндогенные анальгетические системы.

По материалам ВОЗ, к факторам стресса относят и травмы, и хирургические операции, которые являются стрессом для организма, приводящим к транзиторному снижению его иммунореактивности. Определяющая роль в возникновении и/или усугублении предшествующей иммунологической недостаточности отводится хирургическому вмешательству, операционному воздействию, травме.

Операционный стресс в своем развитии проходит несколько последовательных стадий, что позволяет представить его в виде многоступенчатого процесса: афферентная импульсация, возбуждение вегетативных подкорковых центров и коры головного мозга, активация симпато-адреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, стрессовая перестройка кровообращения и, как следствие, — развитие метаболического ацидоза, кислородного долга.

Практически при всех хирургических вмешательствах страдают основные компоненты иммунитета:
• Т-лимфоциты;
• фагоцитарные клетки;
• содержание и соотношение антител;
• система цитокинов.

Наиболее ярким событием первых суток после операции является уменьшение содержания общего числа Т-лимфоцитов (CD3+) в крови. Важно отметить, что соотношение CD3+CD4+ и CD3+CD8+ субпопуляций Т-клеток чаще всего не изменяется. Сходные данные получены как в эксперименте, так и в клинике. При этом в ряде случаев при операциях у онкологических пациентов наблюдалось, напротив, увеличение числа Т-лимфоцитов, например при нефроуретроэктомии. И все же у неонкологических больных уже в первые сутки после операции, как правило, уменьшается число Т-лимфоцитов с одновременным снижением их функциональной активности в тесте гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Это состояние сохраняется до 9-14 дней. При этом лимфоциты теряют способность к пролиферации и синтезу ряда цитокинов. Наибольшее значение имеет снижение содержания ИЛ-2, что связано как со снижением его синтеза Т-лимфоцитами с рецептором CD4+, так и с появлением в сыворотке растворимого рецептора для ИЛ-2 (ИЛ-2β), который является ингибитором ИЛ-2. Пик концентрации ИЛ-2β в сыворотке крови наблюдается на третьи сутки после операции. Длительность этого дефекта и степень его выраженности зависят от характера вмешательства и переливания крови.

В механизмах послеоперационной иммуносупрессии выделяют нарушение клеточного иммунитета: снижение Т-хелперов и подавление их функций, активизацию Т-супрессоров; угнетение синтеза антител, нарушение функции макрофагов и гранулоцитов; уменьшение числа нейтрофилов с рецепторами для Fc-фрагмента иммуноглобулинов; резкое снижение способности к продукции ИЛ-2; подавление функции естественных киллеров. При этом имеет место лимфопения, депрессия системы Т-клеток (главным образом за счет CD4+-лимфоцитов-хелперов), подавление кожных реакций ГЗТ, снижение активности гуморального фактора тимуса. Показано, что спленэктомия способствует развитию инфекции, в первую очередь бактериемии и сепсису вследствие утраты спленэктомированными больными способности к клиренсу от бактерий, нарушению синтеза иммуноглобулинов, механизмов активации комплемента, снижению активности естественных киллеров и реакции на митогены.

Изменения в системе фагоцитарных клеток носят как качественный, так и количественный характер. При этом наиболее характерно снижение содержания нейтрофилов и моноцитов. Функциональные дефекты фагоцитарной активности нейтрофилов в послеоперационном периоде в основном связаны с угнетением бактерицидных систем фагоцитов — прежде всего механизмов кислород-зависимой бактерицидности. Важно отметить, что наибольшее нарушение функции фагоцитарных клеток наблюдается в непосредственной близости от того органа, на котором проводится операция. Описано также влияние наблюдаемого в результате оперативного вмешательства увеличения концентрации глюкозы в сыворотке крови на функцию фагоцитов, аналогичное таковому при сахарном диабете. Однако наиболее серьезные последствия имеют нарушения экспрессии антигенов HLA-DR и HLA-DQ на макрофагах, что отрицательно влияет на процесс представления антигенов. Последний дефект отражается на способности индуцировать специфический антиинфекционный иммунитет, создает условия для аутоиммунных проявлений воспаления.

В послеоперационном периоде достаточно часто встречаются различные нарушения соотношения основных классов иммуноглобулинов, а в ряде случаев — содружественное снижение всех классов иммуноглобулинов (IgA, IgM и IgG). Описано также появление в сыворотке крови больных в послеоперационном периоде особого кислого белка, подавляющего иммунитет, в частности наиболее авидный класс IgG.

Как правило, пик иммунологических нарушений практически по всем параметрам наблюдается со 2-го дня после операции и длится от 7 до 28 дней. В настоящее время становятся ясными некоторые основные иммунологические механизмы развития иммунных нарушений после оперативного вмешательства. Прежде всего следует отметить нарушение соотношения цитокинов, синтезируемых соответственно макрофагами (ФНО-а, ИЛ-1) и С04+-лимфоцитами (ИЛ-2). При этом две субпопуляции Т-хелперов (ТЫ и Th2, контролируют посредством цитокинов соответственно клеточный (ИНФ-у, ФИО, ИЛ-2) и гуморальный (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и др.) иммунитет. Цитокины ТЫ ингибируют Th2 и наоборот, что является проявлением саморегуляции иммунной системы. Нарушения в этой системе лежат в основе многих проблем послеоперационного периода. Так, при развитии сепсиса и перитонита хорошо известны две фазы функционального состояния фагоцитов (моноциты, макрофаги, нейтрофилы): первая — фаза гиперактивации, совпадающая с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИНФ-у), вторая — резкое снижение фагоцитарной активности этих клеток и Т-лимфоцитов, называемое «иммунологическим параличом». Важно подчеркнуть, что экспериментальные и клинические исследования по дифференцированному подходу к коррекции иммунитета в эти два периода, т.е. подавление в первой и стимуляция во второй, позволили значительно снизить показатели летальности при сепсисе.

в) Роль операционной кровопотери и гемотрансфузии в развитии ВИН. При острой массивной интраоперационной кровопотере развивается значительная иммунологическая перестройка в организме. Определяющим моментом в нарушении иммунологической реактивности является взаимосвязь между объемом кровопотери и степенью угнетения функциональной активности Т-лимфоцитов. Снижается функциональная активность фагоцитов, а также их способность к презентации антигенов. Последнее обстоятельство само по себе может привести к ослаблению противоинфекционной и противоопухолевой защиты, а также способствовать развитию аутоагрессии. Следствием этого дефекта является нарушение синтеза цитокинов, а эти изменения сопровождаются угнетением Т- и В-клеточного звена иммунитета.

Переливание крови у некоторых пациентов вызывает иммуносупрессивный эффект. В первые пять дней после операции обнаруживается снижение всех субпопуляций Т-лимфоцитов и числа В-лимфоцитов. Эти изменения сохраняются даже через 2 месяца, тогда как у пациентов, не получавших донорскую кровь, восстановление иммунного статуса в послеоперационном периоде происходит за 2-4 недели. Аллогенные переливания крови стимулируют Th2-хелперы (хелперы второго типа), ответственные за стимуляцию гуморального иммунитета, и антагонисты Th1 -хелперов, которые стимулируют клеточные реакции иммунитета. Последние же абсолютно необходимы для активации фагоцитарных клеток, включая процессы их внутриклеточной бактерицидности. Следствием этого является увеличение послеоперационных гнойно-септических осложнений после переливания аллогенной крови в 7-10 раз по сравнению с больными, не получавшими переливаний крови или получавшими аутологичную кровь. Соответственно удлиняются сроки пребывания больных в стационаре и повышается летальность.

Переливание эритроцитарной массы или аутологичной крови значительно реже оказывает негативное воздействие на иммунную систему и легко самостоятельно купируется в послеоперационном периоде даже без применения иммуномодуляторов. Эти факты необходимо учитывать при выборе не только вида наркоза, но и заместительной терапии препаратами крови и ее компонентами.

г) Действие лекарственных средств на иммунную систему. Общепринятой мерой профилактики инфекционных осложнений до настоящего времени остается антибиотикотерапия, которая оказывает определенное негативное влияние, вызывая иммуносупрессию фагоцитарного звена, и обусловливает подавление активности ряда клеточных звеньев иммунитета. В силу этого традиционная профилактическая антибактериальная терапия в ряде случаев оказывается неэффективной.

Доля роли перечисленных факторов в индукции послеоперационной иммуносупрессии различна. Степень подавления иммунитета в основном коррелирует с тяжестью травмы тканей и выраженностью операционного стресса и может длиться от нескольких дней до 2-3 недель после операции. Отмечается также четкая зависимость выраженности иммуносупрессии в послеоперационном периоде (ПОП) от пооперационного состояния иммунной системы: в большей степени она проявляется у больных с исходными иммунодефицитами, со сниженными компенсаторными возможностями иммунной системы.

Таким образом, предоперационный стресс, сама хирургическая операция, переливание крови, кровопотери и др. компоненты хирургического вмешательства вызывают развитие послеоперационного иммунодефицитного состояния. Возникающие нарушения иммунитета затрагивают все основные его компоненты — клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитоз, систему комплемента, цитокиновую сеть. Глубина и клинические последствия этого процесса зависят также от возраста пациента, характера заболевания, по поводу которого делается операция, от сопутствующих заболеваний, от исходного уровня показателей иммунитета.

д) Влияние компонентов и методов анестезии на функцию иммунной системы. Иммуносупрессирующее действие анестезии, несмотря на долгую и противоречивую историю, остается предметом дискуссий. Эту проблему впервые начали изучать еще в начале XX в., когда появились сообщения о повышении чувствительности экспериментальных животных к инфекции, об ускорении роста опухолей после применения эфира и хлороформа. В 1904 г. обнаружено, что у кроликов, подвергнутых воздействию алкоголя, эфира и хлороформа, снижается резистентность к стрептококковой, стафилококковой и пневмококковой инфекциям. А уже в 1916 г. в клинических условиях начали изучать фагоцитоз и его трансформацию под действием наркоза. Было обнаружено, что в зависимости от применения гедоналового, хлороформного или эфирно-хлороформного наркозов наблюдается снижение фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов.

Общая анестезия существенно влияет на иммунную систему, приводя к еще большему ее угнетению. Ряд препаратов (тиопентал, сукцинилхолин, изофлюран, дроперидол, фентанил, кетамин) вызывает угнетение системы комплемента, подавление фагоцитоза и антителозависимой цитотоксичности, снижая потенциал антибактериальной защиты. В результате воздействия этих анестетиков в крови больных увеличивается скорость синтеза ФНО-α, α- и β-интерферонов, что вызывает гиперактивацию лимфоцитов, а значит — усиливает проявления воспаления.

Действие анестетиков на иммунную систему носит кратковременный и обратимый характер, однако не исключается, что такое влияние может приобрести клиническое значение, особенно у иммунокомпрометированных больных, а также после травматических и продолжительных операций. Следовательно, в отношении иммунной системы анестезия играет двоякую роль, при этом ее защитная составляющая обусловлена степенью обеспечения анестезиологической защиты при операциях для снижения стрессовой составляющей оперативного вмешательства. Можно выделить два возможных механизма развития иммуносупрессии, вызываемой анестезией:
• прямое цитотоксическое воздействие;
• опосредованное воздействие через изменения в других системах.

Наиболее прогностически значимым является уменьшение содержания NK-клеток — естественных киллеров, осуществляющих противоопухолевую и противовирусную защиту, поскольку именно они являются наиболее чувствительным звеном этого воздействия и считаются самыми информативными критериями реактивности организма после операции.

Оперативные вмешательства, выполненные под общей анестезией, могут приводить к нарушениям клеточного и гуморального иммунитета, снижению фагоцитарной активности и естественных киллеров, угнетению противоопухолевой защиты. Эпидуральная анестезия имеет несомненные преимущества перед общей анестезией в отношении неблагоприятного влияния на иммунитет пациента и, следовательно, на качество послеоперационного периода. Важно отметить, что операции при достаточном уровне эпидурального блока, по сравнению с разными методами общего обезболивания, сопровождаются менее значительными эндокринно-метаболическими сдвигами: в меньшей степени повышается уровень цАМФ, кортизола, соматотропного гормона, пролактина, глюкозы, жирных кислот и лактата в периферической крови.

е) Влияние инфекций иммунной системы. Особое место занимают инфекции иммунной системы. Возбудителями инфекций, развивающихся на территории органов иммунной системы, являются вирусы: иммунодефицита человека (ВИЧ), Эпштейна-Барр (ЭБВ), краснухи, цитомегаловируса (ЦМВ), герпесвирусы, а также простейшие — токсоплазма. Все эти инфекции объединяет то, что их основным или временным местом пребывания являются непосредственно органы иммунной системы (лимфоциты, лимфоузлы, селезенка и т.д.). Общим для них является лимфаденит и/или увеличение в крови мононуклеарных клеток (лимфоцитов и/или моноцитов). Как следствие, данные инфекции сопровождаются развитием клинически значимых дефектов иммунитета той или иной степени выраженности. У взрослых возможны разнообразные клинические симптомы или почти бессимптомное течение. Единственным маркером наличия этих инфекций часто выступают тяжелые и торпидные оппортунистические инфекции.

- Читать далее "Особенности иммунитета детского возраста"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.6.2020

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.