Патогенез и клиника ботулизма

а) Механизм действия ботулинических нейротоксинов. В основе молекулярного механизма действия ботулинического токсина лежат три звена: связывание со специфическими клеточными рецепторами, транслокация через мембраны и поражение внутриклеточных мишеней посредством каталитической реакции. На первой стадии ботулинический токсин адсорбируется на специфических рецепторах в мембране нервных терминалей. Роль рецепторных структур выполняет неидентифицированный белок, возможно, в ассоциации с другими молекулярными структурами, например, ганглиозид GT1. За связывание с рецепторами ответствен С-концевой участок токсической молекулы (фрагмент С, около 50 кД).

На второй стадии ботулинический токсин интернализируется (проникает) главным образом в мембрану нервных окончаний и претерминальной их области. Переход его внутрь нервных окончаний отмечается через 20 мин и достигает максимума через 90 мин. Механизм этого процесса совершенно не изучен, но, по-видимому, он общий для всех токсинов белковой природы. После интернализации ботулинического токсина в цитоплазматическое пространство нервных окончаний наблюдается его аксональный транспорт по эфферентам и накопление в вентральных рогах соответствующих сегментов спинного мозга в месте локализации мотонейронов, иннервирующих мышцы.

В аксональном транспорте ботулинического токсина принимает участие ганглиозид GT3A. В конечном итоге ботулинический токсин блокирует процесс экзоцитоза нейронов, посредством которого осуществляется вывод медиатора ацетил-холина в синаптическую щель.

Молекулярный механизм нарушения этого процесса выглядит следующим образом. Показано, что подход везикул вплотную к мембранам и слияние с ними опосредованы комплексом 20S, который включает в себя целый ряд важных белков, таких как синаптобревин, SNAP25, синтаксин и др. Ботулинические нейротоксины типов B, D, F, G, а также столбнячный нейротоксин специфически расщепляют синаптобревин, нейротоксины типов А и Е осуществляют протеолиз SNAP25, в то время как нейротоксин типа С протеолизирует синтаксин (L-цепи ботулинических и столбнячного нейротоксинов являются цинк-зависимыми протеиназами). В результате нарушения функциональной активности синаптобревина, SNAP25 или синтаксина нарушается процесс слияния везикул, наполненных ацетилхолином, с мембранами и как следствие — процесс экзоцитоза ацетилхолина в синаптическую щель.

Передача нервного импульса к мышце не осуществляется.

б) Формы ботулизма. Различают шесть форм ботулизма: пищевую, раневую, ботулизм младенцев, терапевтическую, ингаляционную и неклассифицированную. Пищевая, или классическая, форма связана с проникновением нейротоксина вместе с пищевым продуктом в желудочно-кишечный тракт. Эта форма заболевания известна с древних времен и протекает как интоксикация. Токсин накапливается в продуктах, приготовленных с нарушением технологии консервирования в производственных или домашних условиях. При этом из спор развиваются вегетативные формы C. botulinum, которые при размножении выделяют нейротоксин какого-либо типа. Попав с пищей в кишечник, а оттуда в кровь, он доставляется к периферической нервной системе, проникает в нервные клетки и блокирует выход в синаптическую щель медиатора ацетилхолина. В результате прекращается передача нервных импульсов на мышечные волокна. Смерть наступает в результате паралича мышц диафрагмы. Эта форма ботулизма большинством авторов рассматривается как интоксикация, так как протекает без размножения бактерий ботулизма в макроорганизме.

Раневой ботулизм протекает как токсикоинфекция. Бактерии попадают в рану и в ней размножаются. При этом выделяется нейротоксин, который проникает в кровь и вызывает заболевание. Данная форма заболевания встречается редко. Так, в США описано всего 24 случая, хотя в действительности их может быть гораздо больше. В большинстве случаев поражаются молодые физически активные мужчины, вероятно, потому, что они чаще подвергаются физическим травмам. 21% случаев падает на возраст 15 лет и менее.

Ботулизм младенцев (БМ) — нозологическая форма, зарегистрированная в настоящее время на всех континентах мира. Заболевание протекает как токсикоинфекция, при которой происходит размножение в организме бактерий С. botulinum или других видов клостридий, продуцирующих один из типов нейротоксина, под действием которого и развивается заболевание. БМ поражает детей в возрасте от 3 до 39 нед., из них 79% — до 6 месяцев. Удельный вес БМ в синдроме внезапной смерти детей составляет от 5 до 30%. Заболевание возникает у практически здоровых детей с неотягощенным анамнезом. Часто неправильно диагностируется, так как диагностика основывается исключительно на результатах лабораторных исследований: для положительного заключения необходимо обнаружение возбудителя в содержимом кишечника и/или токсина в содержимом кишечника и сыворотке крови.

Ботулизм младенцев впервые зарегистрирован в 1976 г. в США и на основании обширных лабораторных, клинических и эпидемиологических исследований выделен в самостоятельную нозологическую форму. Зарегистрирован в 31 из 50 штатов, где заболеваемость составляет 10 на 100 000 (летальность 3%), а также в Австралии, Англии, Канаде, Италии, Франции, Чехии, Словакии, Японии. При своевременной постановке диагноза и проведении соответствующих терапевтических мероприятий летальность отсутствует. В России исследования по этой проблеме не проводились. Методы лабораторной диагностики не разработаны.

Интенсивные исследования по совершенствованию методов диагностики БМ проводятся в основном в США. Дополнительным импульсом для исследований в этом направлении явилось открытие Aureli et. al. (1986) факта, что БМ может быть вызван штаммами C.barati и C.butyricum, которые продуцируют нейротоксины типов Е и F. Показано, что БМ является токсикоинфекцией, при которой содержание микробных клеток в 1 г фекалий достигает 5x107. Заболевание вызывают штаммы, продуцирующие преимущественно нейротоксины типов А, В и F. Трудность клинической диагностики обусловлена отсутствием выраженной клинической картины ботулизма и неподготовленностью врачей, потому заболевшим детям ставятся самые различные диагнозы.

Так называемая терапевтическая форма ботулизма связана с применением ботулинического токсина при лечении миодистоний, особенно тех нозологических форм, которые требуют введения повышенных доз ботулинического токсина (до 1000 ЕД).

Ингаляционная форма до настоящего времени не описана, но предполагается, что она может стать реальностью в случае применения ботулинического токсина как оружия террористов.

Неклассифицированная форма ботулизма протекает в виде токсикоинфекции, встречается у людей преимущественно старческого возраста и связана, по-видимому, с иммунодефицитными состояниями, развивающимися в результате операционного вмешательства или интенсивной антибиотикотерапии.

Целым рядом исследователей нашей страны взгляд на ботулизм как интоксикацию (без инфекции) в течение долгих лет оспаривался. В связи с последними данными, можно предположить, что вряд ли это было безосновательно.

Таким образом, ботулизм может протекать как интоксикация и как токсикоинфекция. Кроме того, не только штаммы С. botulinum, но и Clostridium borati и Clostridium butyricum, а, возможно, и другие клостридии могут быть причиной этого тяжелого заболевания. Однако вне зависимости от инфекционного агента основной причиной заболевания ботулизмом является один из типов нейротоксинов.

б) Клиническая картина. Инкубационный период при ботулизме продолжается обычно от 12 до 48 ч, иногда удлиняется до 10 дней. При тяжелых формах заболевания, обусловленных массивным поступлением в организм ботулинического токсина, инкубационный период бывает значительно короче, но не менее 2 ч.

Заболевание начинается остро, в первые 2-3 ч от начала болезни возникает недомогание, общая разбитость, выраженная миастения (мышечная слабость), незначительная головная боль, ухудшается сон и аппетит. Вскоре появляется ощущение сухости во рту; у некоторых больных наблюдаются умеренно выраженные боли в животе, которые продолжаются первые 2-3 дня заболевания. Ранним и довольно частым симптомом ботулизма является рвота, которая может повторяться в течение первых двух дней болезни. Сначала рвотные массы содержат остатки пищи, затем в них присутствуют слизь и примесь желчи. Температура у многих больных может оставаться нормальной или же повышаться на 1-2 дня до 37,7-38°С; какой-либо закономерной температурной кривой отметить обычно не удается. Однако необходимо иметь в виду, что у некоторых больных может наблюдаться и более значительное повышение температуры — до 39-39,5°С. Продолжительность лихорадочного периода в сравнительно редких случаях может составлять 3-5 дней.

Лечащим врачам необходимо учитывать эти довольно редко встречающиеся особенности, но также иметь в виду, что в подавляюгцем большинстве случаев ботулизм протекает при нормальной температуре.

В самые первые часы от начала заболевания возможно легкое головокружение. На ранних стадиях заболевания проявляется расстройство светоощущения, больной видит все предметы как бы в тумане; некоторые больные, указывая на ухудшение зрения, говорят о том, что какая-то пелена, «сетка» отделяет их от окружающих предметов.

К исходу первых суток от начата заболевания могут появляться и другие неврологические симптомы, из которых наиболее постоянными являются ухудшение зрения, двоение в глазах (диплопия), расширение зрачков (мидриаз) при неравномерности их величины (анизокория). Различие в ширине зрачков правого и левого глаза может быть резко выражено. Вследствие диплопии, развивающейся при парезе содружественного движения глаз (нарушение конвергенции), больной не в состоянии читать печатный текст, так как строчки и буквы кажутся ему «разбегающимися». У многих больных резко нарушается аккомодация, может развиться парез взора (симптом «остановившихся глаз»); у ряда больных наблюдается неравномерность ширины глазных щелей вследствие опущения (птоза) верхнего века одного глаза.

К числу неврологических симптомов, наблюдаемых с меньшим постоянством, относятся ограничение подвижности глазных яблок, горизонтальный нистагм. У некоторых больных возможен парез лицевого нерва, чаще двухсторонний; при легких формах ботулизма он выявляется с трудом.

Неврологические расстройства проявляются также нарушением глотания и речи (гнусавый голос или скандированное произношение). У некоторых больных расстройство глотания является одним из наиболее ранних симптомов болезни, доминирующим во всей ее клинической картине. Нередко эти расстройства сочетаются с отсутствием глотательного рефлекса, свисанием одной или обеих нёбных занавесок, отклонением язычка, опусканием одной из нёбных дужек. Ларингоскопия позволяет установить стойкий спазм гладкой мускулатуры, препятствующий прохождению пищи; у некоторых больных затруднено или полностью нарушено прохождение по пищеводу не только твердой, но и жидкой пищи. Глазные симптомы достигают обычно максимального развития к 3-5-му дню заболевания, некоторые из них могут проявляться не с самого начала болезни. В первые 2-3 дня болезни сухость слизистых оболочек полости рта и нёба являются почти постоянными симптомами. У ряда больных наблюдается одышка, они жалуются на «замирание» сердца.

Нередко развивается парез мускулатуры мочевого пузыря, что приводит к незначительному отделению мочи, притом, что почки функционируют нормально.

Тяжело протекающие случаи ботулизма обычно сопровождаются выраженным расстройством дыхания, в основе которого лежит поражение межреберных мышц и мышц диафрагмы.

Симптомы заболевания проявляются на протяжении 4-15 дней и могут носить стойкий характер, сохраняясь до 20-30 дней. В случаях, сопровождающихся параличом межреберных и диафрагмальных мышц, когда требуется применение искусственного дыхания, патологические симптомы могут сохраняться до полутора месяцев и более.

в) Дифференциальный диагноз. В ряде случаев ботулизм трудно отличить от некоторых других заболеваний, особенно в начальных стадиях. Это связано с тем, что ботулизм является редким заболеванием, и многие врачи недостаточно знакомы с ним. Наличие ряда симптомов, характерных для многих неинфекционных заболеваний, нередко заставляет пациента первично обращаться к врачам самых различных специальностей (невропатологам, окулистам, терапевтам, рентгенологам и др.), что приводит к поздней госпитализации больных и отодвигает сроки начала адекватной терапии. Наиболее часто вместо диагноза «ботулизм», фигурируют такие диагнозы, как «пищевая токсикоинфекция», «нарушение мозгового кровообращения», «гипертонический криз», «острое вирусное заболевание», «энцефалит», «отравление грибами», «миастения» и др.

Диагностика ботулизма должна основываться на наиболее характерных симптомах заболевания:
1) раннее нарушение зрения;
2) мышечная слабость, парезы и параличи;
3) затруднение глотания, потеря голоса;
4) патологические явления со стороны нервной системы;
5) нарушение функции пищеварения.

1. Пищевая токсикоинфекция. При сальмонеллезах и пищевых токсикоинфекциях кокковой этиологии никогда не бывает расстройств зрения, параличей мышц глаз, нарушений глотания. Тяжелое течение ботулизма характеризуется клинической картиной острой динамической недостаточности, в то время как тяжесть течения пищевых токсикоинфекций обусловлена потерей воды, солей и общеинтоксикационным синдромом.

2. Энцефалит. Заболевание начинается постепенно, с продромальных симптомов в виде недомогания и головной боли. Наблюдается лихорадка, которая имеет неправильный или ремиттирующий характер. Глазодвигательные расстройства вызваны поражением чаще всего ядер III пары черепных нервов и обычно носят частичный характер. При эпидемическом энцефалите отмечается гиперсомния, реже упорная мучительная бессонница. Заболевание нередко сопровождается различного типа гиперкинезами, расстройствами чувствительности, слуховой и зрительной гиперестезией, иногда галлюцинозом, спутанностью сознания, конвульсиями. Указанные симптомы, свидетельствующие о диффузном поражении глубинных структур мозга, при ботулизме встречаются крайне редко.

3. Отравление атропином. При отравлении препаратами белладонны наблюдается дисфагия, нарушение зрения, сухость во рту, сопровождающиеся возбуждением, часто бредом. Последние симптомы при ботулизме отсутствуют. Кроме того, при отравлении атропином обычно сильно расширяются зрачки, но отсутствуют параличи глазных мышц, которые всегда бывают при ботулизме.

4. Бульбарная форма полиомиелита. При ботулизме симметрично поражаются глазодвигательные нервы (парез аккомодации, диплопия, птоз), что при полиомиелите встречается редко и почти всегда носит односторонний характер. Для полиомиелита характерны параличи мышц туловища и конечностей с рано развивающейся гипотрофией мышц и специфическими электромиографическими данными. Состав спинномозговой жидкости при ботулизме не изменен, в то время как при полиомиелите выявляются воспалительные сдвиги.

5. Миастенический бульбарный синдром. Характерным симптомом миастении является патологическая утомляемость, для которой типично несоответствие локализации поражения зоне иннервации отдельных двигательных нервов, избирательное и преимущественное поражение только некоторых групп мышц, мобильность патологической утомляемости мышц и уменьшение или исчезновение этих проявлений болезни после приема антихолинэстеразных средств, истощение сухожильных и периостальных рефлексов при повторном их вызывании. При ботулизме назначение антихолинэстеразных средств не дает, как правило, положительного эффекта.

6. Нарушение мозгового кровообращения. Обильная рвота пищевыми массами и неврологические расстройства при нарушениях мозгового кровообращения дают повод для ошибочного диагноза ботулизма. При подозрении на сосудистую природу заболевания следует обратить внимание на состояние внутренних органов. Так, в анамнезе больных с нарушениями мозгового кровообращения обычно имеются указания на повышение артериального давления, церебральный атеросклероз, ревматизм или другое системное сосудистое заболевание. Для ишемических поражений в области ствола мозга характерны мозаичность, разбросанность очагов поражения. На стороне очага наблюдаются паралич подъязычного нерва, мягкого нёба и голосовых связок; на противоположной очагу стороне — диссоциированная анестезия с болями и (или) парестезиями.

Могут наблюдаться пирамидные и мозжечковые симптомы в виде оживления сухожильных и периостальных рефлексов, появления патологических рефлексов, атаксии. Для ботулизма характерна известная избирательность, заключающаяся в симметричном поражении двигательных ядер черепных нервов при отсутствии симптомов выпадения чувствительных и пирамидных путей. Сознание не изменяется, как это часто бывает при сосудистых заболеваниях, никогда не наблюдается повышения мышечного тонуса.

7. Дифтерия. При дифтерии паралич нёбной занавески обычно односторонний, отсутствует поражение глазных мышц. Нарушение зрения при дифтерии наблюдается в конце заболевания, в то время как при ботулизме — в начале.

8. Отравление грибами. Для отравления грибами характерны психическое расстройство, сильное слюнотечение и обильное отделение пота — симптомы, которые при ботулизме не наблюдаются.

- Читать далее "Иммунитет к ботулизму"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.12.2019

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.