Состояние иммунной системы в аспекте проблемы СПОН выступает, во-первых, в качестве условия, определяющего риск развития данного синдрома, а во-вторых, в качестве важнейшего фактора его патогенеза. Это положение не требует доказательств, когда речь идет об инфекционной форме СПОН. Однако оно не менее справедливо и в отношении его асептических вариантов.

Предсуществующий иммунодефицит — генетически детерминированный (первичный) или приобретенный (вторичный) в условиях хронизации инфекционных или соматических заболеваний, применения иммуносупрессорной терапии, развития метаболической иммунодепрессии, обусловленной повышением жирных кислот и холестерина в крови при ожирении, атеросклерозе, сахарном диабете и других тяжелых эндокринопатиях, ВИЧ-инфекции и др. в равной мере могут способствовать развитию любой формы СПОН. Именно снижение иммуногенной резистентности организма выдвинуло условно-патогенные микроорганизмы в лидеры этиологических факторов инфекционных форм патологии, в том числе сепсис-индуцированной формы СПОН.

Вместе с тем в ходе развития этого синдрома иммуногенная реактивность организма претерпевает существенные изменения, которые могут иметь как защитно-приспособительное, так и патогенное значение для жизнедеятельности организма.

Системный неспецифический ответ организма, как фактор естественной резистентности, на воздействие практически любого чрезвычайного раздражителя, приводящего к патогенетически значимому повреждению тканей, всегда вначале оказывается однотипным, стандартным по своим проявлениям и механизмам развития. Основу такого неспецифического ответа составляют по крайней мере два компонента:

• ставшая классической нейрогормональная стресс-реакция Г. Селье, обусловленная активацией системы гипофиз-надпочечники и симпатической нервной системы;

• системный гуморальный ответ, получивший вначале название «ответ острой фазы», а затем, в современном медицинском лексиконе, — «цитокиновый ответ», интенсивно изучаемый в последние 2-3 десятилетия.

Основной представитель первого из них — глюкокортикоиды. Общая направленность метаболического действия глюкокортикоидов — накопление энергетического субстрата (активация глюконеогенеза) с мобилизацией его в экстремальных состояниях. Обеспечивая, в частности, организм глюкозой за счет аминокислот, глюкокортикоиды усиливают катаболизм белка или ограничивают включение аминокислот во вновь синтезируемые белки. В первую очередь повышается распад белка в лимфоидной ткани (тимус, селезенка, лимфатические узлы). В основе лимфопенического эффекта лежит метаболическая иммунодепрессия. Глюкокортикоиды в печени индуцируют синтез фермента тирозин-а-кетоглютарат-трансаминазы, который обеспечивает образование ароматических а-кетокислот и глутамата. Глутамат, в свою очередь, ингибирует синтез пуриновых нуклеотидов в лимфоидной ткани, что нарушает в ней синтез белка. Метаболическая иммунодепрессия распространяется на клеточный компонент адаптивного иммунного ответа и не затрагивает его гуморальный компонент.

Напротив, напряженность гуморального иммунитета в таких условиях нередко возрастает и увеличивает противодействие развитию инфекции. Как известно, защита от микробов и некоторых вирусов осуществляется главным образом гуморальным иммунитетом, т. е. В-лимфоцитами — продуцентами антител, а Т-лимфоциты обеспечивают защиту от чужеродных клеток или собственных мутировавших клеток, некоторых бактериальных агентов (возбудителей туберкулеза, лепры, малярии и др. внутриклеточных возбудителей), противовирусный иммунитет и противораковую защиту.

Увеличивая мобилизацию жира из депо, глюкокортикоиды способствуют повышению в крови уровня жирных кислот и холестерина, которые встраиваются в мембраны лимфоцитов. Это действие глюкокортикоидов вызывает лимфопению (уменьшение Т-лимфоцитов), так как ограничивается процесс деления лимфоцитов и, соответственно, продолжительность их жизни и функциональная активность. В больших дозах глюкокортикоиды угнетают выработку антител, препятствуют образованию комплексов антиген — антитело.

Отметим попутно, что активированные лимфоциты живут достаточно ограниченное время даже в условиях продолжающейся антигенной стимуляции, так как по мере инактивации антигена запускается программированный вариант гибели лимфоцитов — апоптоз.

Стресс-реакция начинается с увеличения продукции АКТГ и кортикостероидов, инициирующих мобилизацию защитных сил организма («стадия тревоги»), что обусловливает в целом повышение устойчивости организма к самым различным повреждающим воздействиям (стадия резистентности). В рамках этого основного положения «теории общего адаптационного синдрома» Г. Селье катехоламины начинают реакцию организма на действие чрезвычайных раздражителей, повышая функциональную активность ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Глюкокортикоиды при этом обеспечивают возможность их длительной и напряженной работы благодаря своим пермиссивным (разрешающим) эффектам, направленным на активизацию метаболических процессов: мобилизацию жира из депо, интенсивное использование жирных кислот, усиление глюконеогенеза и гликогенолиза.

Белково-катаболический эффект глюкокортикоидов в условиях их значительного повышения в крови проявляется прежде всего в лимфоидных органах и клетках, так как именно в них содержится наиболее лабильный белок, которым организм «жертвует» для глюконеогенеза в печени. Вызываемая таким образом иммунодепрессия распространяется прежде всего на клеточный компонент иммунного ответа и не затрагивает его гуморальный компонент. Напротив, напряженность гуморального иммунитета в начале действия повреждающих факторов на организм нередко возрастает, что может увеличивать противоинфекционную резистентность организма. Снижение антителообразования наблюдается лишь при значительном повышении уровня глюкокортикоидов в крови. Следует отметить безусловную неоднозначность патофизиологической оценки стресс-реакции. В зависимости от характера патогенного фактора, способа его первичного повреждающего воздействия, реактивности организма, стресс-реакция может приобретать определенные особенности по интенсивности проявлений, срокам их возникновения, значимости для жизнедеятельности организма, ближайшим и отдаленным последствиям и т. д.

Основу другого компонента неспецифической реакции организма на повреждающие воздействия — системного гуморального ответа — составляет активация экспрессии и содержания в крови различных биологически активных веществ и прежде всего цитокинов.

Цитокины представляют собой низкомолекулярные (от 8 до 50 кДа) белки (гликопротеиды), которые могут продуцироваться самыми различными типами клеток, преимущественно моноцитами, тканевыми макрофагами (система фагоцитирующих мононуклеаров — СФМ), лимфоцитами, клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), эндотелием, полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ), в основном — нейтрофилами. Цитокины в исключительно малых нано- или пикомолярных концентрациях осуществляют гуморальную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий, определяют функциональную активность отдельных клеток, их способность к пролиферации и дифференцировке, выживаемость или программированную апоптотическую гибель.

Различают три основных типа воздействия цитокинов на клетки: аутокринный (действие на клетку-продуцент собственного цитокина), паракринный (местное действие на клетки, расположенные в непосредственной близости от клетки-продуцента цитокина), эндокринный (дистантное действие на клетки-мишени после проникновения цитокина в кровоток).

Активированные клетки-мишени синтезируют и выделяют также другие физиологически активные вещества: простагландины, лейкотриены, биооксиданты, белки острой фазы и т.д., вызывающие фенотипические эффекты экспрессированных цитокинов.

Каждый цитокин, как правило, вызывает несколько различных эффектов однонаправленного действия (провоспалительного, иммуностимулирующего, апоптоти-ческого и т.д.). При развитии цитокинового ответа обычно образуются как цитоки-ны-синергисты, усиливающие и пролонгирующие определенные эффекты, так и цитокины-антагонисты, ограничивающие или блокирующие эти же самые эффекты.

Цитокины имеют короткий период полувыведения из кровотока. До 50% циркулирующих цитокинов интернализуется в течение 30 мин. Выведение катаболизи-рованных цитокинов из организма осуществляется печенью и почками. Несмотря на быстротечность транскрипции генов цитокинов (кодирующая синтез цитокинов мРНК нестабильна), краткосрочность их биосинтеза и короткий период жизни, цитокины практически всегда присутствуют в сыворотке (хотя бы в очень низких концентрациях) даже у здоровых людей. Увеличение, особенно значительное, уровня цитокинов в плазме крови знаменует развитие системного гуморального (цитокинового) ответа организма на возмущающие воздействия.

Способность цитокинов индуцировать образование друг друга, т.е. формировать «цитокиновые каскады», предопределяет не только возможность амплификации и пролонгирования цитокиновых эффектов, но и может явиться основой для включения патогенетически значимых для организма «порочных кругов».

Неблагоприятное влияние на неспецифическую резистентность организма может оказывать чрезмерно выраженная стресс-реакция, так как образующиеся при этом в больших концентрациях кортикостероиды способны вызывать инволюцию лимфоидной ткани, подавлять развитие воспалительного процесса и т.д. Стресс-реакция на заключительной стадии своего развития — стадии истощения — также характеризуется снижением резистентности организма. Лишь умеренное повышение гормонов стресса стимулирует иммунный ответ организма, индуцирует образование клеточных рецепторов для ростовых факторов, оказывает белково-анаболическое действие, активирует пролиферативные процессы, т. е. повышает устойчивость организма к различным патогенным воздействиям.

При этом цитокины оказывают стимулирующее влияние на стресс-реакцию, а гормоны стресса — глюкокортикоиды — способны ингибировать экспрессию ин-терлейкиновых генов и синтез метаболитов арахидоновой кислоты, через которые опосредуют свои эффекты многие цитокины.

В настоящее время, признаваемые как наиболее значимые в неспецифической реакции организма, цитокины ИЛ-1, ИЛ-2, TNF-a и ИЛ-6 рассматриваются в качестве специфических кортикотропин-рилизинг факторов, так как все они при введении в системный кровоток способны активировать синтез АКТГ или усиливать его действие (АКТГ-подобная активность цитокинов). Наиболее активен в этом качестве ИЛ-1, который кроме прямого рецепторно-опосредованного влияния (по-видимому, через α- и β-адренорецепторы) на аденогипофиз может стимулировать гормоногенез также опосредованно через ИЛ-6, индуцируя его синтез. Кроме того, ИЛ-1 влияет на нервный компонент стресс-реакции, стимулируя метаболизм норадреналина в гипоталамусе или изменяя активность аденилатциклазы и содержание внутриклеточного кальция в клетках-мишенях. Влияние пороговых концентраций периферических цитокинов может быть амплифицировано в ЦНС за счет стимуляции ими продукции дополнительных количеств центральных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-a и др. глиальными клетками.

Неспецифический ответ организма на патогенные факторы характеризуется достаточно типичным симптомокомплексом, который обычно обозначают как продромальный синдром:

• общая слабость, разбитость, сонливость, психическая заторможенность — результат индуцирующего влияния цитокинов (TNF-a, ИЛ-1 и др.) на синтез опиатных рецепторов, приводящий к активации опиоидергической системы;

• костно-мышечные и суставные боли (миалгии, артралгии) — следствие индуцирующего влияния цитокинов на синтез коллагеназ в фибробластах, остеокластах, хрящах;

• гипо- и анорексия — результат торможения цитокинами центра голода и, соответственно, стимуляции центра насыщения; диспептические явления — результат торможения секреторных процессов в органах желудочно-кишечного тракта, включения явления апоптоза в кишечнике, печени;

• лихорадка (пирогенной активностью обладают ИЛ-1, ИЛ-6, интерфероны, TNF-a).

Общие закономерности реагирования кроветворных органов на начальном этапе развития неспецифического системного ответа организма заключаются в развитии преходящей гиперплазии миелоидной ткани (активация миелопоэза) и увеличении лимфоидной ткани в костном мозге, что обусловливает повышение содержания в крови гранулоцитов и активированных лимфоцитов и, соответственно, резистентности организма к повреждающему воздействию. В дальнейшем, по мере развития и пролонгирования стресса и перехода его в стадию истощения, происходит нормализация клеточного состава костного мозга, а затем его опустошение.

Адекватность реагирования организма на патогенные факторы в значительной степени определяется согласованным взаимодействием стресс-реакции и цитокино-вого ответа.

В течение первых часов после повреждения наблюдается закономерное для острофазового ответа увеличение в крови белков острой фазы (БОФ): фибриногена, гаптоглобина, церулоплазмина, С-реактивного белка и др., синтезируемых печенью и макрофагами, изменение содержания факторов системы гемостаза. При этом одни БОФ (например, лактоферрин, гаптоглобин, С-реактивный белок) могут оказывать антимикробное действие, которое обусловливается уменьшением поступления Zn и особенно Fe в ткани и, как следствие, ограничением доступности этих «ростовых» микроэлементов для микроорганизмов. Другие БОФ (например, катионные белки) обладают бактериолитическим действием, так как способны увеличивать проницаемость мембран бактериальных тел для ионов кальция. Ограничивая поступление Fe в ткани, БОФ тем самым могут снижать интенсивность реакций свободнорадикального окисления.

Ключевую роль в предотвращении распространения чужеродного агента по организму может сыграть система свертывания крови. Синтез одного из важнейших белков этой системы — фибриногена — обычно резко увеличивается сразу же после повреждения, что обеспечивает немедленную гемокоагуляцию. При этом не исключается чрезмерная продукция других острофазовых реактантов этой системы: анти-плазмина, α₁-кислого гликопротеина, протеина С и др. антикоагулянтов, избыток которых может приводить к снижению свертываемости крови.

Таким образом, неспецифический ответ организма на системном уровне, направленный на восстановление гомеостаза, нарушенного повреждающими, в том числе инфекционными, факторами, осуществляется различными механизмами. Практически во всех функциональных системах, органах и тканях можно обнаружить изменения, вызванные активацией гипофизарно-адреналовой системы и развитием цитокинового ответа.

Особую роль в патогенезе септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями, играет фактор некроза опухолей. TNF-α — это первый цитокин, который транзиторно появляется в крови после воздействия эндотоксина. Данный факт установлен на экспериментальной модели эндотоксинемии (парентеральное введение липополисахарида) у животных и добровольцев. Патогенетически значимое количество TNF-a определяется в сыворотке крови примерно через 40 мин после активации источников его синтеза и достигает максимума в среднем к 90 мин (период полужизни TNF-a в крови составляет 15 мин и близок к таковому ИЛ-1 и ИЛ-6). Вслед за TNF-a происходит частично опосредованная им экспрессия провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, интерферонов-α и -β (ИНФ-α, ИНФ-β), моноцитарного и гранулоцитарного колониестимулирующих фактора (M-CSF и G-CSF) с увеличением их содержания в крови. Эта первая волна ранних цитокинов сменяется второй волной цитокинового ответа — экспрессией поздних, противовоспалительных медиаторов: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, TNF-β, ИНФ-γ.

Кроме стимуляции синтеза многих цитокинов, TNF-α резко увеличивает образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов. При хронизации воспаления TNF-a активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии — одного из проявлений СПОН и многих хронических заболеваний. TNF-a способен вызывать апоптотическую гибель клеток, пораженных вирусом. Он участвует в развитии иммунного ответа, детерминируя пролиферацию В- и Т-лимфоцитов.

К настоящему времени обнаружено большое количество (примерно 20) факторов некроза опухоли, которые объединены в суперсемейство цитокинов TNF (TNFs), включающее два подсемейства: TNF-α и LT-α (лимфотоксин-α). Они осуществляют свое сигнальное действие через соответствующие семейства трансмембранных клеточных рецепторов (обнаружено более 30 таких рецепторов). Именно многообразие представителей суперсемейства TNFs детерминирует плейотропизм эффектов этого цитокина. Кроме того, фенотипические эффекты TNF-α зависят от количества и состояния рецепторов, а также от его концентрации в крови. Так, в низких концентрациях TNF-α оказывает паракринное регулирующее воздействие на иммуновоспалительную реакцию в условиях локального повреждения тканей. В средних концентрациях TNF-α, поступая в кровь, вызывает дистантные эффекты: лихорадку, гипо- и анорексию, активацию синтеза белков острой фазы и т.д. Высокие концентрации TNF-α могут быть важнейшим фактором выраженных системных изменений в организме.

Известно два пути внутриклеточной передачи цитокиновых сигналов TNFs: классический (канонический) и альтернативный (неканонический), заканчивающиеся транскрипцией целевых генов с последующим синтезом различных биологически активных веществ, включая цитокины.

Внутриклеточный путь передачи его сигнала предопределяет результаты активации клетки-мишени. Классический путь активации приводит к синтезу достаточно стандартного набора биологически активных молекул: интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ 1-β, ИЛ-8), TNFs, гемопоэтинов (колониестимулирующих факторов), хемокинов, энзимов (в том числе индуцибельной NO-синтазы), адгезивных молекул (ICAM-1 -межклеточной адгезивной молекулы-1; VCAM-1 — адгезивной молекулы сосудистого эндотелия-1; Е-селектина). Все эти факторы обладают провоспалительным потенциалом. Альтернативный путь активации, используемый LT- β и некоторыми другими цитокинами, приводит к синтезу иного спектра активных белков, которые в основном участвуют в лимфоидном органогенезе.

Цитокины, так же как и глюкокортикоиды, определяют состояние иммунногенной реактивности организма, так как являются облигатными участниками — стимуляторами, ингибиторами, модуляторами и т. п. всех известных форм иммунного ответа. В условиях развития сепсис-индуцированного СПОН происходит последовательный массивный выброс в кровоток провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Основными стимуляторами иммунного ответа являются следующие цитокины: ИЛ-1 (лимфоцит-активирующий фактор), ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор), ИЛ-5 (эозинофильный фактор), ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14, ИЛ-15, ИЛ-16, M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор), GM-CSF (гранулоцитарио-моноцитарный колониестимулирующий фактор), TNF-α, МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1) и др.

Наиболее мощным эндогенным ингибитором пролиферации макрофагов, Т- и В- лимфоцитов является TGF-β (трансформирующий ростовой фактор-β). Установлено, что семейство TGF-β включает более 40 цитокинов, которые вызывают множество эффектов, в том числе не только ингибирование, но и апоптоз лимфоцитов. Способствуют подавлению иммунного ответа цитокины лимфоцитарного происхождения, обладающие АКТГ-подобной активностью и обусловливающие тем самым повышенный синтез глюкокортикоидов. Активируют апоптоз представители суперсемейства TNF, которые реализуют свой эффект путем возбуждения Fas-рецепторов. Известны и другие цитокины и механизмы подавления иммунного ответа при критических состояниях организма.

Необходимо отметить, что предложенные на исторической Чикагской согласительной конференции новые определения и концептуальные положения практически не коснулись роли иммуногенной реактивности в развитии СПОН. Отметим также, что в оценочные шкалы (в частности — в шкалу SOFA, рекомендуемую для использования в РФ) не вошли показатели оценки состояния иммуногенной реактивности организма в условиях развития сепсис-индуцированного СПОН. Предшествующий Чикагской конференции и накопленный после ее проведения клинический опыт свидетельствует о необходимости рассматривать изменения иммунного статуса в качестве одного из ключевых патогенетических факторов критических состояний организма. Отметим вместе с тем, что в настоящее время это положение по-прежнему остается дискутабельным.

Дело в том, что иммунотерапия показала не только свою эффективность (значительное снижение летальности), например, при менингококковой инфекции, но и несостоятельность при других тяжелых инфекциях. Тем не менее в целях совершенствования диагностики и терапии сепсис-индуцированного СПОН ряд специалистов считают необходимым ввести в перечень критериев данного синдрома показатели системной иммунодепрессии (прежде всего лабораторного характера). Целесообразно также дополнить патогенетическую терапию СПОН современными лекарственными средствами заместительной иммунотерапии в качестве обязательного компонента его комплексного лечения.

Несмотря на то что характер биосинтеза разных типов цитокинов несколько различается между собой, все эти процессы объединяет единое ключевое звено — участие в них NF-kB. Рецепторно-опосредованное воздействие на клетки-продуценты цитокинов различных сигналов (экзо- и эндогенных факторов инфекционного и неинфекционного характера, в том числе цитокинов) включает систему внутриклеточных «цитозольных» механизмов их передачи, приводящих к активации NF-kB.

В настоящее время ядерный фактор транскрипции каппа В (NF-kB) считается ключевым транскрипционным фактором для генов, детерминирующих развитие широчайшего спектра инфекционных и соматических заболеваний. Не является исключением и сепсис-индуцированный СПОН.

NF-kB — вещество белковой природы, которое находится в неактивном, связанном со специфическим ингибитором состоянии в различных типах клеток и может быть экспрессировано в ответ на самые разные стимулы: цитокины, белки острой фазы, регуляторы апоптоза и клеточной пролиферации, бактерии и вирусы, повреждения ДНК, окислительный стресс и многие др. факторы. Стимулированный ими NF-kB приобретает способность перемещаться в ядро и вызывать в нем изменение активности большого количества (более 150) самых разнообразных генов-мишеней, которые могут быть вовлечены в формирование многочисленных физиологических и патологических процессов — иммунных, воспалительных, пролиферативных, апоптоза и т.д. Активированный NF-kB непременно вызывает экспрессию генов, определяющих синтез провоспалительных цитокинов.

Он также управляет транскрипцией генов иммунных рецепторов, молекул клеточной адгезии, гематопоэтических ростовых факторов, циклооксигеназы II, контролирует различные гены, необходимые для синтеза протеинов, участвующих в презентации антигена на поверхности клетки. Именно поэтому NF-kB занял центральное место в патогенезе процессов воспаления и иммунных реакций организма.

В цитозоле клетки NF-kB находится в составе неактивного комплекса, включающего семейство IкВ-ингибиторные белки (IkBs). Деградация (фосфорилирование) этих белков под действием цитокинового сигнала приводит к высвобождению NF-kB и его транслокации в ядро. В результате этого усиливается биосинтез цитокинов, БОФ, адгезинов, иммунорегуляторных молекул и др.

Активация NF-kB может быть также инициирована патоген-ассоциированными молекулярными структурами, реализующими свое действие с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR) эпителиоцитов, макрофагов, нейтрофилов.

Участию TLR (TLR-сигнализации) в патогенезе инфекционного поражения организма в настоящее время уделяется большое внимание. TLR изучают с 1996 г. Их рассматривают в качестве основных специализированных клеточных структур, которые способны распознавать различные инфекционные агенты — микробы, вирусы, грибы, некоторые простейшие, продукты их жизнедеятельности (экзотоксины) и распада (эндотоксины). Они способны инициировать на генетическом уровне экспрессию биологически активных веществ — цитокинов, детерминирующих формирование и запуск механизмов неспецифической резистентности организма.

Свое название Toll-подобные рецепторы получили от «toll — странный» (немецк. toll — странный; в англ, транскрипции toll-like receptor, TLR). Это название не обусловлено какими-либо их странностями, а появилось оно в момент открытия у дрозофилы гена Toll, когда один из исследователей произнес на немецком языке фразу «Das war ja toll!» («Это было странно!»). Странным можно считать и то, что в английском языке «toll» означает «колокольный звон». Действительно, распознав инфекционную агрессию TLR немедленно «бьют в набат», инициируя на клеточном уровне включение противоинфекционных защитно-приспособительных механизмов организма.

Примечательным представляется тот факт, что TLR (у человека они были открыты в 1997 г.) экспрессируются не только на фагоцитах (моноцитах, тканевых макрофагах и нейтрофилах) и иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах). Их обнаруживают и на многих других типах клеток — эпителиальных клетках кишечника, кератоцитах, эпителии дыхательных и мочевыводящих путей, клетках микроглии, способных наряду со специализированными клетками-защитниками, участвовать в формировании противоинфекционной резистентности организма. На количество экспрессированных TLR влияет не только тип клеток, но и уровень их дифференцировки, а также — качественная характеристика «патоген-ассоциированных молекулярных образов» (англ.: Patogen Associated Molecular Patterns — PAMPs). Именно так в современной литературе обозначаются патоген-ассоциированные молекулярные структуры, являющиеся лигандами Toll-рецепторов.

У человека выявлено 13 типов Toll-подобных рецепторов (TLRs): от TLR-1 до TLR-13 (предполагается, что на самом деле их примерно в 2-3 раза больше). Основная часть TLRs представлена семейством трансмембранных рецепторов: TLR-1, -2, -4, -5, -6, -10, -11. Это семейство TLR обеспечивает распознавание микроорганизмов, развивающихся вне клеток (бактерий, некоторых простейших и грибов). Трансмембранные рецепторы состоят из двух доменов: внеклеточного, обеспечивающего прямое взаимодействие с лигандами микроорганизмов, продуктами их жизнедеятельности или распада, и внутриклеточного (цитоплазматического), инициирующего трансляцию сигналов активированных Toll-рецепторов. После соединения с лигандом Toll-рецепторы приобретают способность связывать внутриклеточные адаптерные белки, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют фрагмент специфического связывания с активированными TLR.

Выявление вирусов и других внутриклеточных микроорганизмов является основной целью функционирования другого семейства Toll-подобных рецепторов, которые локализованы в цитоплазме (реже) и на внутренних структурах клеток (в области аппарата Гольджи и др.). Это небольшое внутриклеточное семейство объединяет TLR-3, TLR-7 и TLR-9.

Итак, представители суперсемейства TLRs оказываются ключевыми сигнальными молекулами, распознающими разнообразные инфекционные агенты и запускающими механизмы противоинфекционной резистентности организма.

Знаковым событием в изучении видового иммунитета явилось обнаружение TLRs на эндотелиоцитах, эпителиальных клетках кожи и слизистых оболочек. Традиционное представление об эпителиальном покрове тела как о пассивном механическом барьере на пути инфекции обогатилось принципиально новым положением об активном участии эпителия в формировании противоинфекционной резистентности организма. Эпителий, распознав с помощью TLRs инфекционный фактор, детерминирует немедленную мобилизацию механизмов его ликвидации собственными силами или путем привлечения адаптивного иммунного ответа.

Эти события развиваются по следующему сценарию. Эпителиальные клетки вначале с помощью TLRs распознают и идентифицируют патогенный инфекционный фактор, т. е определяют к какому виду микроорганизмов он относится (грамотрицательным или грамположительным бактериям, грибам, вирусам и т.п). Полученная информация передается транскрипционному ядерному фактору NF-kB, который вызывает экспрессию соответствующих генов. Активированные таким образом эпителиальные клетки начинают синтезировать различные биологически активные молекулы, в том числе — цитокины, которые обладая хемоаттрактирующим действием, привлекают к месту внедрения инфекции макрофаги и полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Они, как и эпителиоциты, активируются, фагоцитируют инфекционный фактор и выделяют при этом свой набор провоспалительных медиаторов. Представленный сценарий противоинфекционной защиты рассматривается как проявление видового иммунитета.

Таким образом, TLRs «образрасиознающие» рецепторы являются участниками не только видового, но и адаптивного иммунитета.

В литературе обсуждается вопрос о том, что суперсемейство TLRs следит за набором микроорганизмов, оптимальным для жизнедеятельности человека, т. е. влияет на микробный биоценоз. Отсюда следует, что снижение активности TLRs детерминирует чрезмерное развитие условно-патогенной микрофлоры и, как следствие, атипичных форм воспалительных процессов, которые не возникают при нормальной реактивности организма. Развитие же аллергических и аутоиммунных заболеваний связывают с чрезмерной активацией TLRs.

Итак, современные достижения в области изучения молекулярно-клеточных аспектов жизнедеятельности организма позволяют рассматривать Toll-рецепторную сигнализацию в качестве весьма мощного механизма, определяющего резистентность организма к экзо- и эндогенной инфекции и участвующего в качестве важнейшего патогенетического фактора практически всех инфекционных форм патологии современного человека.

- Читать далее "Общая характеристика синдрома полиорганной недостаточности - СПОН у больных с сепсисом"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.7.2020