В настоящее время общепринятого определения понятия СПОН не существует, так же как впрочем не получила общепризнанного научного толкования родственная (по этиологии и патогенезу) этому синдрому форма патологии, именуемая «шок» (насчитывают более 100 определений шока). Шок — это понятие, хотя и не совсем научное, но весьма полезное в клинической практике.

Имеющиеся сведения о СПОН позволяют рассматривать этот синдром как типовую системную неспецифическую форму патологии, закономерно развивающуюся при различных критических состояниях организма. Патогенетическую основу СПОН (согласно решению Чикагской международной согласительной конференции, 1992 г.) составляет «Синдром системной воспалительной реакции». СПОН характеризуется множественным (одновременным или последовательным) тяжелым поражением жизненно важных органов и систем, которое не может быть ликвидировано без врачебного вмешательства.

Значительные достижения последних десятилетий в изучении проблемы СПОН позволяют предполагать, что этот синдром вытеснит из медицинского лексикона понятие «шок» и, в конечном итоге, появятся современные научно-обоснованные методы эффективного патогенетического (а не только этиотропного) лечения пациентов при критических состояниях организма. К сожалению, до настоящего времени нет не только однозначного определения, но и общепринятой классификации СПОН. Наиболее распространенными (по причине возникновения) являются инфекционный/септический (примерно 90% всех видов СПОН), посттравматический, постгеморрагический, послеожоговый, постреанимационный, панкреатогенный, ятрогенный виды СПОН.

Этот синдром встречается главным образом в профессиональной деятельности хирурга (при тяжелой сочетанной травме, перитоните, абдоминальном синдроме, септицемии, выраженной кровопотере, ожоговой болезни, обширной гнойной ране и т.д.), терапевта (при тяжелых формах циркуляторной, печеночной, энтеральной или почечной недостаточности, гиперергическом воспалительном процессе, осложненных вариантах течения сахарного диабета и др. эндокринопатиях) и акушера-гинеколога (при осложненных течениях беременности, преждевременных и затяжных родах, тяжелых кровопотерях, послеродовых и послеоперационных гнойно-септических заболеваниях — мастите, пиелонефрите и др.). Пациенты с септической формой СПОН часто оказываются в инфекционных стационарах.

К условиям, способствующим/препятствующим возникновению СПОН, относят прежде всего исходную (преморбидную) индивидуальную реактивность организма (состояние нейроэндокринной системы, иммунный статус). Имеет значение и квалификация врача.

Проведенные в нашей стране и за рубежом многочисленные исследования пока не привели к формированию единой теоретической концепции СПОН. В недавно опубликованной монографии «Сепсис» (под ред. С. Савельева, Б. Р. Гельфанда, 2010 г.), созданной большим коллективом ведущих специалистов РФ различных медицинских профилей, представлены три концепции сепсиса (септической формы СПОН): концепция гипервоспаления, концепция двухфазного ответа и концепция хаоса. Последняя из них, скорее всего, отражает первичную «безнадежную» форму полиорганной недостаточности, характеризующуюся несовместимыми с жизнью повреждениями. Первые две из этих концепций отражают лишь отдельные патогенетические компоненты СПОН и не могут претендовать на полнокровное теоретическое толкование этого довольно сложного синдрома.

Вместе с тем даже «рабочая», но научно-обоснованная теория СПОН может сыграть важную роль в его изучении как в теоретическом, так и в практическом аспектах.

С патофизиологической точки зрения представляется достаточно убедительной предлагаемая рядом исследователей концепция «трехфазного ответа». Эта концепция позволяет представить схему патогенеза СПОН в свете его возможного эволюционного (филогенетического) развития, которое, как известно, отличается некой закономерностью, отражающей защитно-приспособительную сущность любого патологического процесса. Иначе говоря, процесс формирования СПОН носит не случайный, а закономерный характер. Кроме того, данная концепция не нуждается в привлечении понятий «сепсис», «септический шок» и т. п. для интерпретации СПОН. Это объяснимо, так как до настоящего времени критерии сепсиса и септического шока не являются устоявшимися и общепризнанными.

В частности, классические критерии сепсиса (температура тела выше 38°С или ниже 36°С ЧСС более 90 уд./мин, частота дыхания более 20/мин, количество лейкоцитов в крови более 12х10⁹/л или менее 4 х 10⁹/л) могут иметь место при отсутствии доказательных признаков острой инфекции, наличие которой является (так считалось до последнего времени) одним из облигатных признаков этой формы патологии.

Выше уже было отмечено, что введение в стерильных условиях TNF-α вызывает фенотипический образ сепсиса. Естественным образом, эта «критериальная нестыковка» переносится на септический шок, который определяют по наличию сепсиса и рефрактерной артериальной гипотензии. К настоящему времени стало совершенно очевидно, что по крайней мере в теоретическом аспекте сепсис является проблемой патофизиологии, а не микробиологии, а патогенная инфекция — это прежде всего этиологический, а не патогенетический фактор сепсиса и септического шока.

Типовой сценарий патогенеза СПОН и поэтапность его развития, основанные на современных достижениях в исследовании этого синдрома, представляются следующим образом.

Патогенный фактор может вызывать локальное повреждение органа/ткани или оказывать генерализованное повреждающее воздействие на организм. При первом варианте возникает воспаление — местно-текущий процесс, который может быть адекватным, классическим: патогенный фактор и альтерированные клетки/ткани блокируются, инактивируются и выводятся из организма, что исключает возможность генерализации процесса. При неадекватном течении воспалительного процесса развивается тяжелое повреждение тканей с недостаточной ограничительной функцией воспаления, чрезмерным образованием и массивным выходом медиаторов этого процесса в системный кровоток.

Наводнение крови различными биологически активными веществами происходит не только в условиях развития неадекватного воспаления, но и сопровождает любое более или менее выраженное генерализованное поражение организма. Исходя из данных о существовании посредников (медиаторов) между повреждающими факторами и вызываемыми ими фенотипическими изменениями, в организме развивается «Синдром системной воспалительной реакции» — SIRS (результат действия провоспалительных медиаторов) и «Компенсаторный системный противовоспалительный ответ» — CARS (результат действия противовоспалительных медиаторов). По нашему мнению, принципиальной разницы между этими двумя популяциями медиаторов не существует, так как их целевые эффекты в своей совокупности должны обеспечивать адекватность гуморального ответа организма на любое действие патогенного фактора, т. е. все медиаторы по этому критерию являются истинными агонистами.

Чрезмерное содержание биологически активных веществ в крови вызывает прежде всего тяжелое поражение легких. Это обусловлено тем, что наряду с обеспечением газообмена легкие выполняют целый ряд недыхательных (в том числе метаболическую) функций. В легких происходит не только синтез, но и инактивация целого ряда веществ, в том числе норадреналина, ангиотензина-1 и др. Такая очистительная (барьерная) функция легких превращает их в своеобразный биохимический фильтр, обеспечивающий защиту различных органов, прежде всего головного мозга, от избыточного количества проникших в кровоток биологически активных веществ. Именно поэтому легкие получили статус «шок-органа». В условиях развития СПОН легкие оказываются под «прессом» большого количества медиаторов SIRS и CARS.

При этом клетки легочной ткани занимают первую линию защиты, принимая на себя удар факторов биохимической агрессии, что приводит к расстройству их метаболической активности. Возникающая при этом гипоксия различных органов и тканей детерминирует генерализованный синтез de novo различных биологически активных веществ и выброс их в системный кровоток. Эта вторая гуморальная волна активных молекул, наряду с нейроэндокринной реакцией на повреждающее воздействие, обусловливает дальнейшие системные изменения в организме, которые могут завершиться формированием СПОН.

Медиаторами гуморального компонента системного ответа в условия развития СПОН (их общее количество исчисляется сотнями) являются: цитокины, компоненты системы комплемента, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, гистамин, клеточные адгезивные молекулы, токсические метаболиты кислорода, компоненты калликреин-кининовой системы и многие другие.

Наибольшее внимание в аспекте патогенеза СПОН уделяется цитокинам. Строго говоря, патогенетическую основу СПОН составляет не столько синдром системной воспалительной реакции (как это предопределено решениями Чикагской согласительной конференции), сколько дисбаланс между про- и противовоспалительными возможностями «мира цитокинов». Как перевес провоспалительного, так и перевес противовоспалительного потенциала в равной мере обусловливают развитие СПОН.

В настоящее время накоплено достаточно большое количество экспериментальных и клинических данных, которые позволяют считать, что адекватность цитокинового ответа на повреждающие воздействия может обеспечивать ИЛ-6. Именно в этом качестве (а не потому, что он оказался в «лагере» провоспалительных цитокинов) данный цитокин представляет особый интерес с клинической точки зрения.

Одной из характеристик СПОН является фазность развития этого синдрома. Несмотря на отсутствие единой, более или менее согласованной точки зрения о патогенезе СПОН, с патофизиологической точки зрения представляется достаточно убедительной концепция трехфазного ответа:

• фаза индукции или фаза включения адаптационных механизмов, направленных на мобилизацию, перераспределение, адекватное использование энергетических и пластических ресурсов с целью сдерживания масштаба альтерации, создания неблагоприятных условий для различных инфекционных факторов. Патогенетическую основу таких механизмов составляют системные изменения метаболизма;

• фаза метаболического ответа. На этом этапе происходят различные изменения функционального характера, которые, с одной стороны, направлены на обеспечение метаболического ответа, а с другой — являются его следствием, т. е. по существу функциональные изменения не являются центральным патогенетическим событием этой фазы СПОН;

• фаза вторичной аутоагрессии — завершающий этап формирования данного синдрома, так как она детерминирована не столько этиологическими, сколько патогенетическими факторами СПОН.

Такова в общем виде трехфазная концепция патогенеза СПОН.

Синдром острого повреждения легких — СОПЛ (традиционное понятие — респираторный дистресс-синдром — в настоящее время используют для обозначения наиболее тяжелого варианта СОПЛ) — является не только облигатным компонентом синдрома полиорганной недостаточности, но и в подавляющем большинстве случаев его лидером (pace-maker).

Согласно Протоколу ведения больных «Диагностика и интенсивная терапия синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома», представленного в отраслевом стандарте (ОСТ 91500.11.0001-2002) и разработанного в соответствии с Приказом МЗ РФ от 03 августа 1999 г. № 303, этот «синдром острого повреждения легких является постоянным спутником любой острой хирургической и соматической патологии и во многом определяет течение и исходы при жизнеугрожающих состояниях».

При остром повреждении легких обнаруживают повышенное количество цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, TNF-a, ИНФ-a в бронхоальвеолярной жидкости. Процесс образования цитокинов в легких такой же, как и в других органах. Он связан с активацией NF-kB медиаторами местной и системной воспалительной реакции (SIRS), а также продуктами жизнедеятельности микроорганизмов. Цитокиновый ответ легких усугубляет их поражение: активируется процесс воспаления, развивается эндотелиальная дисфункция, инициируется тромбообразование, нарушается перфузия легких и т.д. Некоторые исследователи полагают, что одним из наиболее важных цитокинов в патогенезе СОПЛ является ИЛ-8.

В подтверждение этого приводятся данные о более значительном увеличении в бронхолегочном лаваже уровня ИЛ-8 у больных с септической формой СПОИ, по сравнению с содержанием ИЛ-8 у пациентов с кардиогенным отеком легких.

Высказано предположение, что определение легочного ИЛ-8 можно использовать для дифференциальной диагностики «влажного» легкого, т. е. определения кардиогенной или некардиогенной формы отека. В дополнение к этому некоторые авторы полагают, что увеличение содержания ИЛ-1(3 может служить маркером неблагоприятного прогноза СОПЛ.

Если синдром острого повреждения легких является лидером СПОИ, то кишечник (энтеральная недостаточность) — его мотором. Вовлечение кишечника в патогенез СПОИ связано прежде всего с тем, что в критических состояниях организм переходит на эндогенные (в основном депонированные) источники питания, отказываясь от «услуг» пищеварительной системы. Такая переориентация позволяет организму в условиях тотальной гипоксии (т. е. энергодефицита) уменьшить энергетические и пластические затраты, связанные с функционированием весьма энергоемкого и непрерывно требующего большого количества строительного материала желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, такой переход позволяет организму быстрее получать необходимые питательные субстраты и направлять их в те ткани, органы и функциональные системы, которые обеспечивают его выживание в конкретных экстремальных состояниях.

Однако переход на эндогенные источники питания, который в контексте патогенеза СПОН нередко называют «синдром аутоканнибализма», с одной стороны, носит компенсаторный характер, а с другой — приводит к весьма существенным, патогенетически значимым повреждениям кишечника. «Бездеятельность» кишечника, недостаточность его кровоснабжения, дефицит аминокислот, в которых нуждается постоянно регенерирующий кишечный эпителий, приводят к масштабному отмиранию слизистой кишечника. Во всех этих событиях ключевую роль играют медиаторы системной воспалительной реакции: цитокины, оксид азота, активные формы кислорода, простагландины и др.

Изучение роли кишечной инфекции в патогенезе СПОН привело к следующим чрезвычайно важным выводам:

• интестинальная проницаемость и бактериальная транслокация независимы друг от друга: в условиях увеличения кишечной проницаемости не обнаруживается нарастания признаков бактериемии (посевы крови, как правило, негативны). Такой парадокс объясняется тем, что транслокация бактерий происходит лишь до мезентериальных лимфатических узлов, которые ее прерывают. Известно также, что купферовские и ретикулоэндотелиальные клетки печени способны осуществлять клиренс бактерий и токсинов, проникающих в нее через систему портальной вены. Кроме того, отсутствие бактериемии некоторые исследователи объясняют ранним использованием интенсивной антибиотикотерапии. Во всяком случае, пока нет опубликованных данных о корреляции септических осложнений и бактериальной транслокации при СПОН;

• более чем у трети пациентов с бактериемией, умерших на фоне развернутой картины СПОН, не обнаружено септических очагов на аутопсии;

• идентификация и лечение гнойной инфекции у пациентов в условиях развития СПОН не приводят к значительному снижению летальности.

Эти выводы, особенно последний из них, свидетельствуют о том, что бактериемия лишь инициирует развитие системной воспалительной реакции, но не является патогенетически значимым фактором развития и исхода СПОН.

Сущность системных метаболических изменений в условиях развития СПОН заключается в мобилизации и перераспределении (в костный мозг, печень, лимфоидную ткань) резервных энергетических и пластических субстратов с целью их использования для ограничения масштабов повреждения и создания неблагоприятных условий для различных инфекционных факторов. Комплексное взаимосвязанное изменение липидного, белкового и углеводного обменов обеспечивается нейроэндокринной реакцией (стресс-реакцией) и гуморальным (цитокиновым) ответом организма на повреждающие воздействия.

Главной особенностью всей совокупности изменений обмена веществ является сочетание гиперпотребности организма в различных субстратах для адаптации к повышенным затратам энергии с толерантностью тканей к этим же субстратам. Банальное введение белковых препаратов не позволяет корригировать имеющиеся сдвиги из-за критических нарушений в нормальных физиологических цепочках обмена белков. Введение глюкозы с терапевтической целью также оказывается малоэффективным вследствие развития инсулинорезистентности.

В контексте современной трехфазной модели патогенеза СПОН синдром гиперметаболизма является одним из основных компонентов формирования полиорганной недостаточности, и поэтому его динамика (с учетом соответствующего врачебного вмешательства) в достаточно большой мере определяет исход СПОН.

Синдром гиперметаболизма развивается в комплексе с другими компонентами СПОН: острого повреждения легких, системных расстройств гемодинамики, нарушений микроциркуляции (шунтирование кровотока, сладжирование крови, микротромбообразование), обусловливающими развитие гипоксии респираторного, циркуляторного и микроциркуляторного типов, т. е. энергодефицита разной степени выраженности во всех органах и тканях организма. Энергодефицит усугубляется недостаточностью субстратов окислительного фосфорилирования, связанной с развитием синдрома мальабсорбции. Такой генерализованный энергодефицит естественным образом влияет на все виды обмена (не только углеводного, липидного, белкового, но и других: водно-электролитного, кислотно-основного, нейромедиаторного).

Формирующиеся при этом так называемые «порочные круги» способствуют нарастанию тяжести поражения различных органов и систем, т.е. развертыванию полной клинической картины СПОН.

Синдром гиперметаболизма сопровождается увеличением сердечного выброса и, соответственно, сердечного индекса (более 4,5 л/мин/м²), гипотонией (снижением общего сосудистого сопротивления), снижением диуреза с развитием преренальной гиперазотемии, тромбоцитопенией и коагулопатией (часто ДВС-синдромом). Повреждение функции нервной системы проявляется в виде энцефалопатии, периферической моторной и сенсорной нейропатии.

Системная воспалительная реакция сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции — основным патогенетическим компонентом СПОН.

Это понятие было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer и соавт. для обозначения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширительное толкование. Оказалось, что эндотелиоциты способны синтезировать широкий спектр биологически активных веществ, являющихся, в своем большинстве, функциональными антагонистами. В набор этих веществ входят вазоконстрикторы и вазодилататоры, проагреганты и антиагреганты, прокоагулянты и антикоагулянты, митогены и антимитогены. На эндотелиальную дисфункцию обратили внимание разные специалисты: иммунологи — вследствие обнаружения у эндотелия способности продуцировать цитокины, адгезивные и другие молекулы, участвующие в иммунном ответе; гемостазиологи, так как была установлена роль эндотелия в развитии дисбаланса между протромботическим/про-коагулянтным и антитромботическим/антикоагулянтным потенциалами системы гемостаза; кардиологи — благодаря открытию простациклина, оксида азота и других эндотелиальных факторов регуляции сосудистого тонуса.

За последние годы сложилось мнение о том, что в своей совокупности эндотелий сосудистого русла представляет собой мощный сердечно-сосудистый эндокринный орган (у взрослого человека эндотелиальная выстилка имеет массу 1,5-1,8 кг), который, с одной стороны, активно поддерживает многие гомеостатические параметры организма, а другой — является облигатным участником патогенеза самых разнообразных форм патологии.

Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции регионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтной, про-агрегантной, антифибринолитической активности крови, повышением провоспалительного потенциала организма и т.д.

Итак, эндотелий является не только основным структурным компонентом интимы, который выполняет функцию барьера между кровью и базальной мембраной сосудистой стенки, но и активным регулятором многих жизненно важных процессов.

Гормональный ответ эндотелиальной выстилки (т.е. биосинтез и экспрессия биологически активных веществ) способен оказывать регулирующее влияние на сосудистый тонус, состояние системы гемостаза, течение воспалительных и метаболических процессов в организме, иммунный ответ организма и др.

Участие в развитии воспалительного процесса определяется способностью эндотелиоцитов венозных сосудов при действии флогогенных факторов увеличивать свою адгезивность, так как они способны экспрессировать рецепторы к Fc-фрагменту IgG, СЗв, фиксировать хемотаксины (например, С5а), продуцировать адгезивные молекулы и провоспалительные цитокины.

Иммунорегуляторная функция эндотелия детерминирована прежде всего его способностью продуцировать ИЛ-1 и ИЛ-2, необходимые для развертывания иммунного ответа, а также — большой спектр цитокинов, оказывающих на него модулирующее влияние.

Эта гормональная активность интактного эндотелия способствует вазодилатации, препятствует гемокоагуляции и тромбообразованию, ограничивает пролиферативный потенциал клеток сосудистой стенки. В условиях альтерации, т. е. патогенетически значимого изменения эндотелия, его гормональный ответ, напротив, способствует вазоконстрикции, гемокоагуляции, тромбообразованию, пролиферативному процессу.

Вся совокупность факторов, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, сопровождает развитие септической формы СПОН, что вносит соответствующий немалый вклад в его патогенез и проявления.

Эндотелий способен синтезировать и выделять высокоактивное сосудорасширяющее вещество, которое вначале получило название «эндотелиальный релаксирующий фактор», а впоследствии — оксид азота. Открытие роли оксида азота стало одним из значительных достижений последних лет XX столетия (Нобелевская премия, 1998 г.).

В контексте проблемы сепсис-индуцированного СПОН оксид азота рассматривается в качестве одного из существенных факторов его патогенеза, так как эта простейшая газовая молекула участвует в регуляции иммунитета, сосудистого тонуса (вазодилатации), свертывания крови, релаксации гладких мышц бронхов и пищеварительного тракта, стресс-реакции (выделяют «стресс-лимитирующую NO-систему»), межнейронных взаимодействий, обеспечивает антимикробную защиту. Помимо этого, N0 является одним из важнейших медиаторов воспаления. Целевые эффекты NO зависят от количества, места продукции и конкретных условий действия данного соединения. В зависимости от этих факторов NO может оказывать как защитно-приспособительное, так и патогенное действие.

На самом раннем этапе развития воспалительной реакции (как местно-текущей, так и системной; как септической, так и асептической) происходит стимуляция образования NO с помощью конститутивных (eNOS и nNOS) и индуцибельной изоформ фермента NO-синтазы.

Неадекватные, т.е. патогенетически значимые, изменения (как гиперпродукция, так и дефицит NO) могут детерминировать развитие эндотелиальной дисфункции и соответствующих нарушений жизнедеятельности организма.

На более позднем этапе воспаления, когда в его патогенез вовлекается большое количество лейкоцитов (следствие увеличенной эмиграции лейкоцитов из сосудов), NO продуцируется преимущественно с помощью индуцибельной изоформы NO-синтазы, локализованной в лейкоцитах. На этом этапе воспалительного процесса NO стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных интерлейкинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, лейкотриенов, хемокинов, которые, в свою очередь, наращивают процесс миграции лейкоцитов.

Будучи включенным в механизмы воспаления, NO выполняет как провоспали-тельную, так и противовоспалительную функции. Это связано с тем, что индуцибельная NO-синтаза обуславливает, с одной стороны, биосинтез противовоспалительных интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, а с другой — образование NO и, соответственно, провоспалительных медиаторов. Представление о двойственной роли NO в патогенезе воспаления («NO-парадокс») базируется на экспериментальных данных, полученных в опытах на животных, лишенных индуцибельной формы NO-синтазы (отсутствует кодирующий iNOS-ген).

Установлено, что активация индуцибельной NO-синтазы в легких увеличивается под влиянием ряда цитокинов: ИНФ-γ, ИЛ-1, TNF-α, а также липополисахаридов и других бактериальных эндотоксинов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что такое увеличение синтеза оксида азота реализуется с участием NF-kB. NO относится к факторам антимикробной защиты организма. Он, ингибируя жизненно важные ферменты самых разных микроорганизмов, останавливает их размножение или уничтожает. Очевидно, увеличение количества NO необходимо для повышения противоинфекционной неспецифической резистентности организма, предотвращения тромбообразования и увеличения кровообращения в легких в условиях развития СПОН. Во многих исследованиях показано, что при воспалении легких в них накапливаются активные формы кислорода, в том числе супероксид анион-радикал, который подавляет вазодилатирующий эффект NO. Продуктом взаимодействия NO и супероксидного анион-радикала является пероксинитрит — сильнодействующий оксидант, способный повреждать альвеолярный эпителий и легочной сурфактант.

Он вызывает разрушение белков и липидов мембран, повреждает эндотелий, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндотоксемии.

Вездесущий оксид азота вовлечен также в патогенез другого ключевого компонента СПОН — синдрома энтеральной недостаточности. На уровне кишечника NO способен оказывать влияние на формирование воспалительного процесса, изменять проницаемость слизистой оболочки, вызывать апоптоз кишечного эпителия, повреждать ДНК и РНК. Кроме этого, повышенное образование NO приводит к накоплению свободных радикалов и дополняет их местные и системные патогенные эффекты.

- Читать далее "Критерии диагностики синдрома полиорганной недостаточности (СПОН)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.7.2020