Противогрибковые препараты (антимикотические препараты)

Значительная распространенность микозов, высокая устойчивость грибов к факторам внешней среды и быстрая адаптация их возбудителей, частота ассоциативных инфекций, нередкое присоединение аллергического компонента требуют постоянного поиска и внедрения в повседневную микологическую практику новых антимикотических средств.

Во всем мире в настоящее время принята и эффективно используется классификация противогрибковых средств, построенная по принципу их химической структуры.

I. Полиеновые антибиотики (макролиды) классифицируются по количеству ненасыщенных сопряженных двойных связей:
Тетраены: натамицин;
Гептаены: нистатин, амфотерицин В.
Механизм действия: полиеновые антибиотики необратимо связываются с эрго-стерином клеточной мембраны дрожжевых и других грибов, нарушая при этом проницаемость клетки. В клетке наблюдается быстрая потеря ионов, что приводит к снижению уровня pH внутри клетки (с 6,1 до 5,2) и к коагуляции цитоплазмы. Затем следует цитолиз и вытеснение цитоплазмы с последующим полным разрушением гиф.

II. Азолы — препараты, составляющие эту группу, объединены по принципу наличия в их химической структуре пятичленного гетероцикла.

Имидазолы — содержат один пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота.
а) препараты первого поколения (предназначены только для местного применения): клотримазол, миконазола нитрат, изоконазол;
б) препараты второго поколения (предназначены для местного применения): эконазол, тиоконазол;
в) препараты третьего поколения (предназначены как для местной, так и для системной терапии): кетоконазол, сульконазола нитрат, оксиконазол.

Триазолы — содержат один пятичленный гетероцикл с тремя атомами азота (обладают селективностью в ингибировании грибкового цитохрома): флуконазол, итраконазол, терконазол, фторконазол.

Механизм действия всех азолов един: неселективное подавление эндоплазматического цитохрома Р450 и, следовательно, подавление всех Р450-зависимых монооксигеназных реакций в клетке гриба. Азолы способны серьезно вмешиваться в стероидогенез человека и влиять на детоксикационную функцию печени.

III. Арены: нитрофенол, толнафтат.

IV. Пиримидины: 5-флуороцитозин, циклопироксоламин.

Механизм действия: по химической структуре являются подобием пиримидиновых оснований (5-фтороурацил, 5-фторуридин рибозидаза). Взаимодействуют с РНК грибов и нарушают биосинтез протеинов, тимидинов и ДНК.

V. Аллиламиды: нафтифин, тербинафин.

Механизм действия: ингибиторы у гриба фермента эпоксидазы, превращающего сквален в 2,3-оксидосквален.

Клеточная мембрана является одной из наиболее часто используемых мишеней действия антимикотических препаратов, применяемых в клинической практике. Это обусловлено в первую очередь тем, что клеточная мембрана грибов, в отличие от мембран других эукариотических клеток, содержит большие количества эргосте-рина, который играет главную роль в поддержании текучести мембран. Текучесть мембраны жизненно важна для ее барьерной функции, а также для правильной работы некоторых ферментов, связаных с мембраной. Следовательно, нарушение биосинтеза эргостерина некоторыми антимикотиками оказывает выраженное влияние на метаболизм клеток грибов, приводя к подавлению их роста и даже гибели.

Наряду с полиеновыми антибиотиками и препаратами на основе 5-флуороцитозина, имидазольные соединения в последние годы являются основными эффективными средствами, занимая все более прочное место среди разнообразных антимикотиков. Благодаря сравнительной легкости их синтеза, высокой эффективности, малой токсичности, возможности как наружного, так и внутреннего применения, они прекрасно конкурируют с полиеновыми антимикотиками и признаются почти универсальными препаратами. Они хорошо сочетаются с другими антифунгальными средствами, в частности с амфотерицином В и 5-флюороцитозином, что позволяет применять каждое из них в меньшей концентрации и, следовательно, с меньшими побочными и токсическими явлениями.

Остановимся коротко на некоторых антимикотических препаратах, широко используемых в настоящее время при необходимости их симптоматического применения.

Нистатин. Препарат из группы полиенов-макролидов. Он все еще достаточно широко применяется при лечении и профилактике глубокого кандидоза, а также в связи с ожидаемым выпуском его липосомальной формы, хотя этот препарат и не является средством для системной терапии микозов, поскольку почти не проникает в кровь. Он обладает преимущественно фунгистатическим действием. Фунгицидный эффект может проявляться при применении высоких концентраций препарата.

Чувствительными к нистатину являются грибы рода Candida, а также рода Aspergillus. В лечении других микозов он не применяется. Устойчивость к препарату отмечается довольно редко. Его неэффективность зависит от применения неадекватных доз препарата или же от неправильного его назначения.

Стандарты CLSI (NCCLS — Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам США) для нистатина не разработаны.

Амфотерицин В. Амфотерицин В обладает широким спектром антимикотической активности. Назначаемый внутримышечно или внутривенно амфотерицин В является препаратом выбора при многих формах глубоких микозов, включая кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, бластомикоз и др. Он наиболее эффективен при парентеральном или внутривенном введении и наиболее широко используется для этих целей в виде дезоксихолатного комплекса. Его применяют с теми же целями в виде липосомальной формы «Амбизом», ABLC- амфотерицин В липидного комплекса и ABCD-амфотерицин В коллоидной дисперсии.

Препарат обладает фунгицидным эффектом in vitro, но в клинических условиях фунгицидные концентрации в организме не всегда легко достигаются.

Неэффективность лечения, связанная с развитием устойчивости к этому препарату, очень редка. Определение чувствительности к нему возбудителей заболевания до начала лечения в большинстве случаев не требуется.

Флуконазол. Является синтетическим производным бис-триазола. Препарат широко применяется при лечении поверхностного и глубокого кандидоза и обладает довольно широким спектром действия, включающим большинство видов Candida. Наиболее чувствительным к нему является С. albicans, а также С. tropicalis и С. parapsilosis. Устойчивыми считают штаммы С. krusei и C.glabrata, хотя такого рода данных пока не достаточно.

При лечении кандидоза следует учитывать вид возбудителя, поскольку не все виды Candida чувствительны к флуконазолу. Как правило, определить чувствительность к препарату до начала лечения кандидоза не требуется, если заболевание вызвано С. albicans (по результатам проростковой пробы). Критерием чувствительности по CLSI (NCCLS) для грибов рода Candida является концентрация <8,0 мкг/мл, зависимая от дозы — составляет 16-32 мкг/мл, а концентрация препарата >64 мкг/мл соответствует его устойчивости к нему. Устойчивость штаммов С. albicans в ходе лечения развивается редко, обычно при длительном применении препарата. С целью лечения хронических форм кандидоза, в частности у больных СПИДом, долгое время получавших малые дозы флуконазола, при кандидозе, вызванном другими (не С. albicans) видами Candida, следует проводить определение их чувствительности до назначения больным этого препарата.

Итраконазол. Препарат является синтетическим диоксалановым производным триазола. Обладает очень широким спектром действия и, помимо грибов рода Candida, подавляет рост Cryptococcus neoformans, дермагофитов и др. Оказывает преимущественно фунгистатическое, но также и фунгицидное действие. Упрощенно: МИК ниже 0,5 мкг/мл считается показателем чувствительности, а МИК выше 1,0 мкг/мл — устойчивости. Устойчивость к препарату описана в единичных случаях. Сообщается о возможной перекрестной устойчивости ко всем препаратам группы азолов, включая итраконазол, кетоконазол и флуконазол. Определять чувствительность грибов к итраконазолу до начала лечения не требуется.

Кетоконазол. Кетоконазол является синтетическим диоксолановым производным имидазола. Этот препарат обладает широким спектром действия, не только на многие виды грибов рода Candida, но также и на все диморфные грибы и ряд других. Кетоконазол проявляет преимущественно фунгистатический эффект. Изредка встречаются штаммы С. albicans, устойчивые к кетоконазолу. Устойчивость может развиваться при длительном лечении хронического кожно-слизистого кандидоза, а также у больных СПИДом.

Каспофунгин (кансидас) представляет собой липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированный из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Он является первым представителем нового класса антимикотических препаратов, который ингибирует синтез β— (1,3)-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей.

In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. tetreus и A. candidus) и Candida (включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. guilliermondii, С. kefir, С. krusei, С. lipolytica, С. lusitaniae, С. parapsilosis, С. rugosa и С. tropicalis).

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным грибами Aspergillus. При этом наблюдалось увеличение продолжительности их жизни.

Препарат активен в отношении штаммов грибов Candida spp., резистентных к флуконазолу, амфотерицину В и флуцитозину. У некоторых пациентов в процессе лечения препаратом выделяются разновидности грибов Candida со сниженной к нему чувствительностью.

Стандартизованные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1-3)-D-глюкана не созданы, и результаты изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими данными.

Определение МИК для каспофунгина не проводится, поскольку не наблюдается корреляции между МИК и клиническим эффектом препарата. Детям до 18 лет препарат не применяется. Суточная доза вводится путем медленной внутривенной инфузии (около часа) 1 раз в сутки.

Готовый конечный инфузионный препарат необходимо использовать в течение 24 часов, если он хранится при комнатной температуре.

- Читать далее "Методы определения чувствительности и устойчивости грибов рода Candida к противогрибковым (антимикотическим) препаратам"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.5.2020

Остались вопросы или замечания?

Все размещенные статьи преследуют образовательную цель и предназначены для лиц имеющих базовые знания в области медицины.
Без консультации лечащего врача нельзя применять на практике любой изложенный в статье факт.
Жалобы и возникшие вопросы просим присылать на адрес statii@dommedika.com
На этот же адрес ждем запросы на координаты авторов статей - быстро их предоставим.