Опиатнои активностью помимо самого гексапептида даларгина обладают также пентапептид Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu и тетрапептид Tyr-D-Ala-GlyPhe, образующиеся при отщеплении С-концевых Arg и Leu-Arg (другие возможные продукты гидролиза даларгина опиатнои активностью не обладают, так как для связывания с рецепторами необходимо одновременное наличие N-концевого Туг и в четвертом положении Phe (Ariens et al., 1979; Kosterlitz, 1982).

Проведенное нами исследование с целью выявления возможности раздельного специфического вклада даларгина и его отдельных метаболитов с использованием лигандов, специфичных к тем или иным рецепторам, показало, что указанные три пептида не обладают выраженной специфичностью к какому-либо одному типу рецепторов и по опиатнои активности сравнительно мало отличаются друг от друга.

Последнее не позволяет в рамках разработанного нами метода прямого определения опиатнои активности в плазме крови животных проводить раздельное измерение концентрации даларгина и пента- и тетрапептида.

С целью выяснения, в какой степени фармакокинетические кривые отражают изменение концентрации даларгина или же его метаболитов, параллельно с изучением фармакокинетики даларгина у людей радиорецепторным методом было проведено измерение концентрации вводимого вещества радиоиммунологическим методом, с использованием сывороток, специфичных только к самому даларгину (Зайцев с соавт., 1986). Использование радиоиммуноанализа не позволило зафиксировать значимые количества даларгина уже через 2 мин после введения пептида в дозах 1 и 5 мг.

После инъекции 10 мг препарата на 2-й мин концентрация даларгина составила 50 нг/мл, на 4-й мин - 2 нг/мл, на 6-й мин и в последующие промежутки времени даларгин в крови не определялся. Следовательно, после внутривенного введения даларгина его уровень в крови снижается ко 2-6-й мин до концентраций ниже 0,5 нг/мл, что составляет предел чувствительности радиоиммунологического метода анализа данного соединения.

Интересно, что с полученными результатами хорошо коррелирует исчезновение субъективных ощущений у испытуемых лиц в течение такого же короткого промежутка времени. В связи с тем что чувствительности используемых в настоящей работе радиоиммунологического и радиорецепторного методов анализа совпадают, полученные данные говорят о том, что наблюдаемые фармакокинетические кривые отражают изменение концентраций не самого даларгина, а его метаболитов. Эти результаты подтверждаются полученными в последнее время данными по изучению кинетики гидролиза даларгина в крови в условиях in vitro (Исакова с соавт., 1986).

Таким образом, исследование кинетики изменения концентрации опиатных лигандов в организме дало возможность определить конкретные фармакокинетические параметры опиатных лигандов морфина и даларгина. Это в свою очередь имеет важнейшее значение для понимания закономерностей изменения во времени концентраций связанного с рецепторами и свободной формы лиганда и, следовательно, для оценки фармакологического действия указанных соединений.

- Читать далее "Скорость анальгезии опиатов. Влияние ионов металла на анальгезию опиатов"