Современный этап в изучении молекулярного механизма действия опиоидов начался в 1973 г. после идентификации специфических рецепторов морфина и его структурных аналогов (Pert, Snyder, 1973; Simon et al., 1973; Terenius. 1973). Предположение о существовании таких рецепторов высказывалось и ранее, например в публикациях Бекета и Кейзи (Beckett, Casey, 1953) и Мартина (Martin, 1967), но до 1973 г. основное внимание исследователи уделяли не рецепторзависимым процессам на уровне плазматической мембраны, а влиянию опиоидов на синтез макромолекул. Эта глава посвящена главным образом рассмотрению молекулярных процессов, происходящих в плазматической мембране и в цитоплазме вблизи нее непосредственно вслед за связыванием опиоидного лиганда с мембранным рецептором. Такое направление является сейчас основным в изучении событий, индуцируемых связыванием лигандов с опиоидными рецепторами. В главе будут освещены также некоторые альтернативные подходы к проблеме.

В настоящее время в биохимии и фармакологии термин "рецептор" обозначает макромолекулярный комплекс, способный избирательно связывать биологически активное вещество и инициировать специфический ответ клетки. Концентрация рецепторов очень мала. Очевидно поэтому, что само по себе лиганд-рецепторное взаимодействие не может обеспечить адекватный ответ клетки, и, следовательно, должны существовать механизмы усиления сигнала. Экспериментальная проработка этого предположения привела к концепции "вторичных мессенджеров", или ''вторичных посредников" (Robinson et al.. 1971). "Вторичные мессенджеры" -- это, согласно первоначальному определению, вещества, синтезирующиеся (или мобилизуемые из депо) в ответ на образование комплекса рецептора с лигандом ("первичным мессепд жером") и регулирующие активность ферментных систем, обеспечивающих специфический ответ клетки. Образование одного лиганд-рецепторного комплекса приводит к накоплению многих молекул вторичного месенджера, что ведет к усилению сигнала.
На последующих этапах обработки сигнала может происходить его дальнейшее усиление по сходному мечханизму (Ткачук, 1983)

Известно несколько веществ, претендующих на роль вторичных мессенджеров (Lichtstein, Rodbard, 1987): циклический 3',5-аденозинмонофосфат (сАМР), циклический 3', 5'-гуанозинмонофос фат (cGMP), внутриклеточный свободный Ca2+, продукты обмена фосфоинозитидов, в частности инозитолтрифосфаты и диацилглицерол. Связывание агониста с рецептором приводит к активации фермента (или ферментной системы), катализирующей синтез одного или более вторичных мессенджеров или, как это происходит с Са2+, освобождение их из внутриклеточных депо, вход в клетку извне через рецепторзависимые каналы или ингибирование экскреции и накопления во внутриклеточных депо (Audesirk et al., 1990). Концентрация вторичных мессенджеров является важнейшим параметром, контролирующим активность протеинкиназ -ферментов, способных активировать различные белки путем модификации определенных аминокислотных остатков. Специфическая активация некоторого набора белков приводит к физиологическому ответу клетки. На каждом этапе описанного каскада происходит усиление сигнала за счет увеличения числа молекул, участвующих в ответе, поскольку активация одной молекулы фермента обусловливает превращение многих молекул субстрата.

В описанной схеме рецептор играет роль структуры, обеспечивающей узнавание биологически активного вещества клеткой и активацию ферментов, катализирующих синтез вторичных мессенджеров. Во многих случаях в такой активации участвуют GTP-связывающие белки (так называемые G-белки) (Miller, 1988), роль которых будет несколько подробнее освещена ниже. Показано, что непосредственным следствием образования лиганд-рецепторного комплекса может быть также изменение проницаемости рецепторзависимых мембранных ионных каналов, представляющих собой сложно организованные макромолекулярные комплексы, включающие белки, пронизывающие клеточную мембрану насквозь. Активация рецептора может приводить к изменению конформации этих встроенных в мембрану белков, причем передача сигнала от рецептора к каналу также в ряде случаев опосредуется G-белками.

- Читать далее "Мессенджеры опиоидных рецепторов. Посредники воздействия опиатов"