В отношении механизма передачи сигналов, возникающих при активации опиоидных рецепторов, накоплен довольно большой экспериментальный материал. Уже сравнительно давно показано, что опиоиды способны ингибировать аденилатциклазу (Collier, Roy, 1974; Sharma et al., 1975; Traber et al., 1975), усиливать гидролиз GTP (Koski, Klee, 1981; Koski et al., 1982) синтез с GMP (Gwynn, Costa, 1982) и фосфорилирование мембранных (Williams, Clouet, 1982) или растворимых (O'Callaghan et al., 1982) белков, а также изменять проницаемость ионных каналов (Cardenas, Ross, 1975; Harris et al., 1977; Chapman, Way, 1980; North, Williams, 1983). Однако нет полной ясности в том, служат ли эти биохимические изменения звеньями одной цепи событий или они отражают разнообразие ответов, вызываемых через рецепторы различной специфичности и локализации.

Возможно также, что некоторые изменения имеют отношение к индукции физиологического ответа клетки, а другие - к развитию толерантности и зависимости или другим растянутым во времени ответам.

Из всех перечисленных выше эффектов опиоидов, опосредованных их взаимодействием с х-, 8- и х-рецепторами, наибольшим вниманием исследователей пользовалось ингибирование аденилатциклазы. Опиоиды ингибируют этот фермент и снижают уровень сАМР в культивируемых трансформированных клетках нейрального происхождения, гибридных клетках нейробластомы х глиомы NG 108-15 (Sharma et al., 1975; Traber, 1975), а также мембранах или срезах, приготовленных из различных зон мозга (Collier, Roy, 1974; Tsang et al., 1978; Law et al., 1981; Cooper et al., 1982; Barchfeld et al., 1982; Duman et al., 1988; Girardot et al., 1983). Ингибирование аденилатциклазы опосредуется взаимодействием занятого агонистом опиоидного рецептора с G-белком, вероятно с так называемым G1-белком или Go-белком.

Действительно, пертуссис-токсин, который избирательно стимулирует ADP-рибозилирование этих белков (Bokock et al., 1983; Sternweis, Robishaw, 1984), что ведет к их инактивации, блокирует вызванное опиоидами ингибирование аденилатциклазы в клетках NG 108-15 (Griffin et al., 1985), и неостриатуме крысы (Abood et al., 1985).

G-белки обладают GTP-азной активностью, которая модифицируется при их ассоциации с рецепторами (Miller, 1988). Показано, что опиоиды стимулируют гидролиз GTP в мембранных препаратах, полученных из гибридных клеток NG 108-15 (Koski, Klee, 1981; Koski et al., 1982), мозга крысы (Barchfeld, Medzihradsky, 1984; Clark et al., 1986) и обезьяны (Clark et al., 1986) или мозжечка морской свинки (Clark et al., 1986).

Такого рода активностью обладают лиганды всех трех "классических" типов опиоидкых рецепторов - , 6 и х, однако х-опиоиды в общем менее эффективны. Стимуляция ГТФ-азы опиоидными агонистами подавляется налоксоном и другими опиатными антагонистами. В связи со сказанным интересно отметить, что при работе с интактными клетками NG 108-15 стимуляция превращения GTP в GDP в присутствии опиатного агониста эторфина не наблюдалась (Musacchio, Schen, 1983).

Поскольку, как было показано в специальных контрольных экспериментах, клетки сохраняли функционально интактные опиодные рецепторы, авторы объясняют свои результаты тем, что стимуляция ГТФ-азы была слишком мала, чтобы существенно изменить большой эндогенный пул GTP.

- Читать далее "Роль аденилатциклаза в действии опиатов. Молекулярное воздействие опиоидов"