Генетика муковисцидоза. Эпидемиология
Муковисцидоз — наиболее распространенное самоограничиваемое аутосомно-рецессивное заболевание у людей европейской расы. Три клинических фенотипа связано с мутациями гена МВТР в локусе 7q31-32.
• Классический муковисцидоз. Обструктивное заболевание легких, бронхоэктазия, недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, повышение концентрации хлоридов в потовой жидкости (>60 ммоль) и мужское бесплодие вследствие врожденного двустороннего отсутствия семявыносяще-го протока (ВДОСП).
• Неклассигеский муковисцидоз. Хроническое заболевание легких, патология экзокринной функции поджелудочной железы ± ± повышение концентрации хлоридов в потовой жидкости (>60 ммоль) + + ВДОСП.
• ВДОСП.
Заболеваемость муковисцидозом у представителей европеоидной расы составляет 1/2000-1/4000 новорожденных (1/2500 в Великобритании) . Муковисцидоз редко встречают у коренных африканцев и азиатов. Спектр и частота мутаций тесно связаны с этническим происхождением.
Идентифицируют более 1000 мутаций в МВТР, из которых наиболее распространенной считают AF508. Протеин AF508 кодирует делецию трех нуклеотидов, приводя к потере фенилаланина в позиции 508 протеина МВТР. Это вызывает неправильное свертывание вновь синтезированного мутантного МВТР, вследствие чего он не встраивается в клеточную мембрану, но остается в цитоплазме и разрушается в убихитин-протеосомном пути. Протеин AF508 составляет около 70% аллелей при муковисцидозе, но точный процент варьирует в зависимости от этнического происхождения. Следующие наиболее распространенные мутации — G542X, G551D, AL507, W1282X и N1303K, каждая составляет только 1-2,5% известных аллелей при MB. W1282X характерна для популяции ашкенази.
Стандартные коммерческие наборы для ДНК-диагностики обычно идентифицируют около 29 мутаций. В Англии это составляет примерно 87% аллелей муковисцидоза. Таким образом, используя стандартный набор, 76% английских пациентов с муковисцидозом имеют две идентифицируемые МВТР мутации, 22% — одну идентифицируемую мутацию, а 2% не имеют идентифицируемых мутаций. Специализированные лаборатории предлагают скрининг на редкие мутации.
Участки политимидин в интроне 8 влияют на эффективность сплайсинга МВТР ал-леля. Наиболее действенный полиморфизм 9Т, 7Т имеет эффективность сниженную, а 5Т — резко сниженную. R117H в cis с 5Т, с AF508 в качестве второго аллеля обычно вызывает неклассический муковисцидоз (недостаточность поджелудочной железы), тогда как R117H в cis с 9Т с AF508 — обычно вызывает более легкий фенотип ВДОСП без респираторных симптомов.
Для постановки диагноза муковисцидоза требуется минимум один критерий из каждой группы (по Розенштейну и Каттингу).
• Группа 1:
— один характерный фенотипический признак и более (например, хроническое синусно-легочное заболевание, желудочно-кишечные и пищевые болезни);
— патологии, синдром потери солей и аномалии мочеполовой системы у мужчин (например, ВДОСП);
— сибсы с муковисцидозом;
— положительный иммунореактив-ный трипсиногеновый тест у новорожденных.
• Группа 2:
— хлориды потовой жидкости >60 ммоль в 2 случаях (>75 мг потовой жидкости имеет большое значение для достоверности). Некоторые лаборатории оценивают осмоляльность потовой жидкости, которая повышается при муковисцидозе (норма 62-196 мосмоль/кг);
— идентификация 2 мутаций муковисцидоза;
— патологическая разность назальных потенциалов (измерение МВТР-опосредованного ионного транспорта).
• Фенотипигеские признаки, соответствующие диагнозу муковисцидоза (по Розенштейну и Зейтлину):
— хроническое синусно-легочное заболевание. Персистирующая колонизация типичным микроорганизмом при муковисцидозе (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, PA, Burkholde ria cepacia), хронический кашель и образование мокроты, постоянная патология при рентгенографии органов грудной клетки (бронхоэктазия, ателектаз, инфильтраты, гиперинфляция), затруднение дыхания (свистящие хрипы и воздушные ловушки), полипы носа, патология околоносовых пазух при рентгенографии и КТ, «барабанные палочки»;
— патология желудочно-кишечного тракта и питания. МКН (10-20%), выпадение прямой кишки (20%), дистальная кишечная непроходимость, недостаточность поджелудочной железы, рецидивирующий панкреатит, фокальный билиарный цирроз или мультилобарный цирроз, плохое прибавление в весе (белково-калорийная недостаточность), гипопротеинемия и отек, осложнения, вызванные отсутствием жирорастворимых витаминов;
— синдромы потери солей. Острое солевое истощение, хронический метаболический ацидоз;
— патология мочеполовой системы у мужчин, вызывающая обструктивную азооспермию. ВДОСП.
- Читать "Наследование муковисцидоза. Вариабельность"
Оглавление темы "Диагностика и лечение муковисцидоза":- Лечение легочной инфекции при муковисцидозе. Принципы
- Антибактериальная терапия хронической инфекции при муковисцидозе. Препараты
- Противовоспалительное лечение муковисцидоза. Препараты
- Физические упражнения при муковисцидозе. Очищение дыхательных путей
- Респираторные осложнения муковисцидоза. Перелет и отдых
- Гастроззофагеальный рефлюкс, кровохарканье при муковисцидозе. Рекомендации по питанию
- Генетика муковисцидоза. Эпидемиология
- Наследование муковисцидоза. Вариабельность
- Пренатальная диагностика муковисцидоза. Беременность
- Внелегочные проявления муковисцидоза. Диагностика, лечение