Новый ген CXCR4 выглядит настоящим геном, индуцируемым гипоксией. Активация CXCR4 в клетках кровеносных сосудов может быть частью интегральной гипоксической реакции, которая приводит как к образованию новых сосудов (через индукцию VEGF), так и к ремоделированию существующих (через индукцию CXCR4). То обстоятельство, что VEGF индуцирует экспрессию гена CXCR4, поддерживает точку зрения об определенном участии CXCR4 в ремоделировании сосудов при гипоксии.

CXCR4 может быть необходим для выживания опухолевых клеток в гипоксическом микроокружении, что повышает клеточную подвижность, позволяя опухолевым клеткам мигрировать из областей с низким напряжением кислорода. Индуцированное гипоксией метастазирование может также опосредоваться другим сигнальным путем, например, с участием гена, кодирующего рецептор c-Met, который недавно был идентифицирован как индуцируемый гипоксией. Этот белковый рецептор повышает и клеточную подвижность, и инвазию, связываясь с лигандом, — фактором роста гепатоцитов.

Другие факторы метаболического микроокружения в качестве модификаторов работы генов изучались не так активно, как гипоксия, но имеется ряд работ, посвященных влиянию дефицита питательных веществ и низкого рН на индукцию повреждений ДНК и мутагенез в опухолях. Уместно привести данные о конститутивной активности серин-протеиновой киназы Akt, которая обнаружена в клетках злокачественных опухолей. Известно, что активность Akt важна для индукции лейкемогенеза в трансформированных гематопоэтических клетках-предшественниках и быстрого прогрессирования заболевания.

В то же время экспрессия Akt не стимулирует пролиферацию предопухолевых и опухолевых клеток в культуре. При этом Акт стимулировала усвоение глюкозы в трансформированных клетках, не влияя на величину окислительного фосфорилирования. В клетках человеческой глиобластомы, характеризующихся конститутивной активностью Akt, выявлена высокая активность аэробного гликолиза. Высказано предположение, что активация онкогена Akt существенна для стимуляции переключения на аэробный гликолиз, характерный для раковых клеток, и активность Akt делает их зависимыми от аэробного гликолиза, необходимого для непрерывного роста и выживания клеток.

Авторы предположили также, что активация пути PI3K/Akt, отмечаемая во многих типах злокачественных опухолей, может быть универсальной причиной своеобразного метаболизма опухолевой клетки.

Известно, что дефицит перфузии в опухоли сопровождается нефизиологически низким рН (6,0—7,2), по сути, тканевым ацидозом, сниженным уровнем глюкозы и других питательных веществ и повышенным содержанием метаболических токсинов, таких, как молочная кислота. При этом следует учитывать, что при низком рН изменяется как структура, так и функция белков, в частности геликаз и полимераз, вовлеченных в репликацию ДНК.

Обнаружено, что в клетках плоскоклеточного рака шейки матки человека при нормальном рНе экспрессия генов СА9, GLUT1 и LDHA усилена в течение 1—3 ч аноксии, достигая максимума к 6-му часу. Экспрессия СА9, GLUT1, OPNn LDHA была ингибирована при гипоксических условиях при рНе, сниженном до 6,3 ед.. Показано, что VHL — белок, контролирующий деградацию HIF-la in vitro, подвергается модификации при низком рНе, в частности отмечается ядерное секвестрирование VHL, что приводит к нейтрализации функции VHL, которая способствует деградации HIF-la. Установлено также, что дисфункция VHL в клетках карциномы почки вызывает не зависящую от гипоксии стимуляцию СА9.

На клетках плоскоклеточной карциномы глотки и плоскоклеточной карциномы шейки матки человека показано также, что рН оказывает сильное влияние на кислородзависимую индукцию эндогенных гипоксических маркеров, таких, в частности, как СА9, Glut1, ЛДГ А, остеопонтин и лизилоксидаза. Полученные данные указывают на то, что низкий внутриопухолевый рН может модулировать механизмы индуцированной низким напряжением кислорода экспрессии генов.

Представленные данные касались факторов метаболического микроокружения, в частности гипоксии и низкого рН, но, как мы отметили во «Введении», существуют и молекулярно-клеточные факторы микроокружения, которые также влияют на функцию генома и протеома.

- Читать далее "Фактор ингибирования миграции макрофагов в опухолевом инфильтрате"