Советуем для ознакомления:

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Гликолитический фенотип инвазивной опухоли

В настоящее время признано, что гликолитический фенотип — это почти универсальный феномен опухолей человека. Постулируется один из возможных механизмов, опосредующих влияние гликолитического фенотипа опухоли на инвазию: протоны диффундируют из опухоли в прилегающие нормальные ткани, воздействуя на трансформированные клетки, прилегающие к краям опухоли, и способствуют снижению внеклеточного рН. Это приводит к гибели нормальных клеток через р53-зависимый апоптоз, а также к деградации интерстициального матрикса, потере межклеточного сцепления, повышенному ангиогенезу и ингибированию иммунных реакций хозяина на опухолевые антигены. Опухолевые клетки способны поддерживать свою пролиферативную активность в кислом микроокружении благодаря мутации гена р53 или других компонент апоптотического пути, что позволяет опухолевым клеткам пролиферировать и мигрировать в окружающие нормальные ткани, формируя инвазивный фенотип.

В свое время О. Варбург предположил, что в опухолевых клетках может ухудшаться функция митохондрий, и это может приводить к возрастанию активности гликолиза. Хотя гликолитический фенотип присущ многим опухолям, значение повреждений функции митохондрий для биологии опухолевой клетки четко не документировано. Показано лишь, что в клеточных линиях гепатом, характеризующихся высоким уровнем гликолиза, количество митохондрий в клетках заметно снижается. Интересно, что митохондриальный фенотип гепатом подобен таковому фетальных гепатоцитов, в которых программа образования органелл лимитирована количеством митохондрий в клетке.

Известно, что митохондрии играют существенную роль в производстве энергии в клетках эукариот. Молекулярной «машиной», участвующей в синтезе клеточного АТФ, является Н+-АТФ-синтаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий. Общая активность окислительного фосфорилирования в клетке — производная как функционирования всего биоэнергетического комплекса органелл, так и количества митохондрий в клетке. В последние годы митохондрии стали центральным объектом исследований из-за их роли сенсоров и активных «участников» апоптоза.

фенотип опухоли

В работе J.M. Cuezva и соавт. была изучена экспрессия каталитической субъединицы Н+-АТФ-синтазы (p-Fl— ATPase) митохондрий клеток опухолей человека, в частности печени, почек и толстого кишечника. Известно, что митохондриальная Н+-АТФ-синтаза необходима для снабжения клеток энергией и эффективного осуществления апоптоза. Авторы показали, что в клетках опухолей печени количество митохондрий уменьшается, тогда как в клетках карцином почки и толстого кишечника происходит селективное подавление экспрессии Fl-АТФазы одновременно с увеличением экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Оба механизма лимитируют активность митохондрий в опухолях, подтверждая гипотезу О. Варбурга и свидетельствуя, что происходящие события могут способствовать развитию резистентности опухолевых клеток к апоптозу.

Установлено также, что метаболическое состояние клеток, определяемое с помощью предложенного авторами биоэнергетического индекса (БЭИ), может иметь прогностическое значение для оценки прогрессии ряда злокачественных новообразований. Показано, что БЭИ резко снижен в опухолях почки и толстой кишки и коррелирует с выживаемостью больных и продолжительностью безрецидивного периода. Это подтверждает предположения о том, что способность опухолей к метастазированию и рецидиви-рованию связана со снижением уровня окислительного фосфо-рилирования и одновременным усилением гликолиза. В этом плане показательны данные о том, что содержание в опухоли лактата служит фактором прогноза у больных с новообразованиями головы и шеи, толстого кишечника, прямой кишки и шейки матки.

Высказываются также предположения, что мутации митохондриальной ДНК могут приводить к ухудшению окислительного фосфорилирования опухолевых клеток. Показано, что экспрессия критических молекул, требующихся для синтеза митохондриальной АТФ, в опухолях человека подавлена. Выявлены редокс-центры в дыхательной цепи митохондрий, множественные окислительные повреждения которых при канцерогенезе в молочной железе и печени экспериментальных животных, а также в опухолевой ткани у больных раком желудка способствуют развитию клеточной гипоксии. Делается вывод о том, что в формировании внутриклеточной гипоксии в опухолевой и прилегающих нормальных тканях принимают участие супероксидные радикал-анионы.

- Читать далее "Онкогены опухоли как причина формирования гликолитического фенотипа бластомы"

Оглавление темы "Причины опухолевой инвазии":
1. Предметастатическая ниша опухоли при метастазировании
2. Гликолиз и опухолевая прогрессия. Гликолиз как причина метастазирования
3. Теория инвазивной опухоли. Роль ацидоза в инвазии опухоли
4. Гликолитический фенотип инвазивной опухоли
5. Онкогены опухоли как причина формирования гликолитического фенотипа бластомы