Наличие у мужчин только одной хромосомы I, а у женщин двух хромосом вставило вопрос, почему все физиологические и биохимические признаки у обоих полов проявляются примерно одинаково, хотя некоторые гены, которые контролируют эти признаки, должны быть локализованы в хромосоме X и, следовательно, должны образовывать у женщин продукта в 2 раза больше, чем у мужчин.

Цитологически уже давно было установлено, что хромосома X в соматических клетках женщин выглядит в виде плотного гетерохроматинового тельца (тельце Барра). Сначала думали, что это гетерохроматиновые районы обеих хромосом X. Однако позднее было доказано, что Х-хроматин образует только одна хромосома X. Это позволяло предположить, что данная хромосома неактивна. В 1961 г. М.Ф Лайон предположила, что в разных клетках у женщины может быть неактивна либо материнская, либо отцовская хромосома X. Инактивация хромосом X должна происходить достаточно рано при развитии плода, когда в эмбрионе женского пола зачатки разных органов представлены относительно небольшим числом клеток, поэтому в результате примерно 50 % клеток имеют активную отцовскую, а другие 50 % — материнскую хромосому X (рис. 5.6). М.Ф.Лайон также предположила, что случайная инактивация хромосомы X должна вести к мозаичному проявлению генов, локализованных в хромосоме X и находящихся в гетерозиготном состоянии, в том числе по генам, вызывающим наследственные заболевания. Это предположение было подтверждено как самой М.Ф.Лайон, так и другими исследователями, в том числе на генах ангидротиче-ской эктодермальной дисплазии, когда участки потеющей кожи перемежались с участками с отсутствием потовых желез, генах недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, цветовой слепоты красно-зеленого типа и генах других сцепленных X заболеваний. Позднее было показано, что некоторые гены, особенно расположенные в теломерных концах хромосомы X, избегают инактивации. Среди этих генов довольно много таких, которые гомологичны генам хромосомы Y. Избегает инактивации также целый ряд других генов хромосомы X.

Частично удалось расшифровать механизм инактивации. Она начинается из определенного участка длинного плеча хромосомы X, в котором локализован центр инактивации хромосомы X. Один из генов этого центра — XIST; мРНК, транскрибируемая с этого гена, остается в ядре и как бы покрывает хромосому X, по-видимому, инициируя таким образом начало инактивации. Во время инактивации происходит метилирование СрG-островков, расположенных в 5'-области генов, что свидетельствует об их репрессировании. Инактивация хромосомы X оказывается стабильным состоянием и сохраняется в ряду клеточных поколений. В то же время она, вероятно, не затрагивает клетки зародышевого пути или в них происходит реактивация хромосомы X, так что в зрелых яйцеклетках содержатся только активные хромосомы X.

Удивительно то, что нормальная инактивация хромосомы X, т.е. когда по 50 % клеток несет соответственно либо отцовскую, либо материнскую хромосому, обычно не приводит к каким-либо клиническим проявлениям большинства генов наследственных заболеваний, локализованных в хромосоме X, несмотря на то что их эффекты проявляются в мозаичной «манере», о чем уже было сказано. Из этого следует, что фе-нотипическая коррекция наследственных заболеваний возможна, когда только часть клеток поражаемого органа или ткани будет иметь нормальный генотип и соответственно фенотип.

Иногда, однако, инактивация хромосомы X происходит не случайно, и активной оказывается хромосома X, несущая му-тантный ген. В этом случае у гетерозиготной женщины могут наблюдаться проявления заболевания, например миопатии Дюшенна или гемофилии (манифестирующая гетерозигота). Как правило, эти проявления заболевания бывают весьма умеренными, поскольку у таких женщин обязательно сохраняется некоторое количество клеток с нормальной хромосомой X.

Инактивация одной из хромосом X в соматических клетках женщин служит для компенсации дозы гена(ов), так как она позволяет уровнять количество продуктов X-сцепленных генов у мужчин и женщин. Это подтверждается тем, что при некоторых хромосомных болезнях, когда число хромосом X в клетках может возрасти до 4—5, активной остается только одна хромосома X, а остальные инактивируются и обнаруживаются в виде телец Барра.

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика. Медицинская генетика."