Влияние акромегалии на желудочно-кишечный тракт

Акромегалия — это заболевание, развивающееся вследствие чрезмерной секреции СТГ. Причинами акромегалии являются первичное повышение СТГ из-за его избыточной секреции соматотропин-секретирующей аденомой передней доли гипофиза или эктопически расположенными опухолями, ятрогенный избыток СТГ, а также центральная или эктопическая гиперсекреция соматотропин-релизинг гормона. По оценкам специалистов, распространенность акромегалии составляет 60 случаев на 1 млн, а ежегодная заболеваемость составляет 3—4 случая на 1 млн населения.

Средний возраст постановки диагноза составляет 40—45 лет. Клинические проявления акромегалии зависят от прямого сдавливающего воздействия опухоли (головная боль и потеря зрения), а также избытка СТГ и ИФР-1, уровень которого зависит от СТГ. Соматические эффекты развиваются при воздействии СТГ на ткани, включая внутренние органы, эпителиальную и соединительную ткань, кожу, хрящи и кости. Также происходит увеличение внутренних органов: печени, сердца, щитовидной железы, легких и почек. Метаболические эффекты зависят от степени гиперинсулинизма и инсулинорезистентности, сахарного диабета, липолиза и гипертриглицеридемии.

Наличие акромегалии часто ассоциировано с заболеваниями толстой кишки. Смертность от рака толстой кишки увеличивается при неконтролируемых уровнях СТГ/ИФР-1, также может увеличиваться риск развития рака толстой кишки. Это происходит вследствие развития пролиферативного эффекта ИФР-1 на эпителиальные клетки и снижения экспрессии гена рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, который действует как ген-супрессор опухоли. Последнее, вероятно, является ранним событием в развитии рака толстой кишки, и лечение акромегалии может полностью изменить картину.

Нарушения системы СТГ-ИФР-1 увеличивают риск развития колоректального рака. После связывания со специфическим рецептором гомодимера (в основном в печени) СТГ стимулирует каскад пострецепторных внутриклеточных событий, вовлекающих путь JAK/STAT, в первую очередь стимулируя синтез и секрецию в печени ИФР-1, мощного фактора роста и дифференцировки. Аутокринная активация рецептора СТГ также вызывает трансформацию клеток и развитие опухоли, и было высказано предположение, что злокачественные новообразования у пациентов с акромегалией встречаются чаще (Wolinski и соавт., 2017).

Помимо доказательств, предполагающих повышенный риск развития колоректального рака при акромегалии, причинно-следственная связь между колоректальными новообразованиями и дисбалансом системы СТГ-ИФР-1 при акромегалии все еще неясна из-за противоречивых результатов исследований.

Клинические исследования показали, что риск развития рака толстой кишки у пациентов с акромегалией увеличивается в 2—24 раза. Такая высокая вариабельность частично объясняется взаимодействием специфических изменений, присутствующих при акромегалии, с другими генетическими факторами или факторами окружающей среды. Надежная оценка риска, полученная на основе метаанализа, сравнивающего риск развития рака толстой кишки в общей сложности у 701 пациента с акромегалией и 1573 пациентов контрольной группы, показала объединенное ОШ 4,35 (95% ДИ 1,5—12,4) (Rokkas и соавт., 2008).

Акромегалия также ассоциирована с повышенным риском образования колоректальных полипов, увеличением длины кишечника и сложности петель. Дивертикулы толстой кишки при акромегалии встречаются чаще, особенно у лиц с наибольшей продолжительностью активного заболевания (ОШ 4,2).

Клинические проявления акромегалии. НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

В крупном когортном исследовании у 1041 мужчины с акромегалией было отмечено развитие рака в последующем периоде (в течение среднего периода наблюдения 8,3 года после выписки из больницы). Было обнаружено, что люди имеют повышенный риск развития рака пищевода (стандартизированное отношение заболеваемости 3,1) и рака желудка (стандартизированное отношение заболеваемости 2,5) (Ron и соавт., 1991). Проспективная оценка, проведенная с помощью колоноскопии у 66 пациентов с акромегалией, выявила повышение частоты развития новых аденом у пациентов с повышенным уровнем ИФР-1 в сыворотке, что отнесло этих пациентов к группе высокого риска последующего развития рака толстой кишки (Jenkins и соавт., 2000).

Другое исследование показало аналогичные результаты при сравнении данных колоноскопии и уровней ИФР-1 в сыворотке у пациентов с акромегалией в течение 5 лет с интервалом в 1 год. У пациентов с декомпенсированной акромегалией (т.е. уровень ИФР-1 в сыворотке выше нормального, скорректированного по возрасту диапазона) более часто возникают множественные рецидивы аденом толстой кишки (Bogazzi и соавт., 2006).

Крупное перекрестное исследование, проведенное в Италии и основанное на результатах скрининговой колоноскопии, также показало повышенный риск развития аденом (ОШ 1,7; 95% ДИ 1,1—2,5) и рака толстой кишки (ОШ 4,9; 95% ДИ 1,1—22,4) у пациентов с акромегалией по сравнению с контрольной группой, с более высоким риском у более молодых пациентов. В этом исследовании, однако, не было замечено никаких различий в уровнях ИФР-1 у пациентов с акромегалией с раком толстой кишки или без него (Terzolo и соавт., 2005).

Повышенный риск развития новообразований толстой кишки при акромегалии также может быть связан со стимулирующим действием ИФР-1 на пролиферацию клеток толстой кишки, у ряда пациентов была установлена прямая корреляция между значительным повышением СТГ, ИФР-1 и вторичных желчных кислот в кале. Повышенное содержание вторичных желчных кислот в кале имеет особое значение, поскольку повышенная внутрипросветная концентрация вторичных желчных кислот DCA и LCA может проявлять цитотоксичность, потенциально способствуя ранним стадиям канцерогенеза толстой кишки.

Пациенты с акромегалией также могут иметь повышенный риск развития аденоматозных полипов толстой кишки. Проспективное исследование с использованием колоноскопии и гистологического исследования обнаружило значительно более высокую распространенность аденоматозных полипов (22,3%) и гиперпластических полипов толстой кишки (24,3%) у пациентов с акромегалией по сравнению с контрольной группой. Исследование предполагает, что колоноскопию следует рассматривать как диагностическое исследование, имеющее решающее значение при последующем наблюдении за этими пациентами.

Проспективное наблюдение за 79 пациентами с активной акромегалией в течение 5-летнего периода подтвердило более высокую частоту развития аденом толстой кишки у пациентов с акромегалией по сравнению с контрольной группой. Исследование также показало, что ни у одного из пациентов с нормальной картиной при колоноскопии не развились аденомы во время последующего наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о том, что колоноскопия является полезным инструментом для выявления пациентов с акромегалией, находящихся в группе риска, и что при отсутствии изменений аденомы толстой кишки, вероятно, не будут развиваться в дальнейшем (Bogazzi и соавт., 2003).

Однако с учетом высокого риска развития рака толстой кишки и в соответствии с рекомендациями 2009 г. Консенсусной группы по акромегалии колоноскопию следует проводить во время постановки диагноза, а затем каждые 3—4 года пациентам старше 50 лет. Эта программа имеет особую ценность, когда терапия плохо контролирует уровень СТГ (Melmed и соавт., 2009). У пациентов с акромегалией также увеличивается количество случаев возникновения полипов желчного пузыря и тонкой кишки. Сообщалось о повышенном риске развития полипов тонкой кишки (ОШ 2,5; 95% ДИ 1,23—5,07) по сравнению с контрольной группой (Ronchi и соавт., 2009) у пациентов с акромегалией, которым проводилась видеоэндоскопия.

Однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения из-за небольшого числа включенных пациентов.

Лечение акромегалии основывается на проведении трансфеноидальной операции, медикаментозной и лучевой терапии. Применяемые лекарственные средства включают аналоги соматостатина октреотид и ланреотид, которые ингибируют секрецию СТГ с большей эффективностью и имеют более длительный период полувыведения из плазмы крови, чем нативный соматостатин. Использование аналогов соматостатина ассоциировано с развитием ряда побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта примерно у одной трети пациентов с акромегалией. Симптомы включают тошноту, вздутие и дискомфорт в животе, жидкий стул и стеаторею, особенно в первые недели терапии. В дальнейшем симптомы постепенно исчезают.

Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов встречается у небольшого процента пациентов с акромегалией, получающих антагонист рецептора СТГ Сомаверт (пэгвисомант). Тошнота и запор могут возникать у пациентов с акромегалией, принимающих агонист дофамина каберголин, который используется в качестве адъювантной терапии. Риск образования холестериновых камней и билиарного сладжа в желчном пузыре увеличивается при использовании аналогов соматостатина (Portincasa и Wang, 2016). Билиарный сладж и камни в желчном пузыре развиваются у 56% пациентов в течение 18 мес лечения, но остаются бессимптомными.

Патофизиологические механизмы, объясняющие литогенные эффекты аналогов соматостатина, сложны. В частности, лечение октреотидом может приводить к увеличению времени прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, торможению стимулированного приемом пищи опорожнения желчного пузыря (подразумевающий застой) из-за снижения высвобождения холецистокинина двенадцатиперстной кишки, увеличению процента дезоксихолата литогенной желчной кислоты в желчи и быстрому осаждению кристаллов твердого моногидрата холестерина из перенасыщенной желчи в гипокинетическом желчном пузыре.

В свою очередь, высокие уровни билиарного дезоксихолата ассоциированы с повышенным количеством грамположительных анаэробных бактерий, что провоцирует более высокую активность фермента 7α-дегидроксилазы в слепой кишке пациентов с желчнокаменной болезнью. Все эти изменения увеличивают риск образования холестериновых желчных камней у пациентов с акромегалией, принимающих аналоги соматостатина. Этим пациентам рекомендуется проведение ультразвукового исследования брюшной полости при развитии симптоматической желчнокаменной болезни.

- Читать "Влияние болезней щитовидной железы на желудочно-кишечный тракт"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.1.2023