Советуем для ознакомления:

Фармакология:

Популярные разделы сайта:

Адреномиметики (симпатомиметики) - клиническая фармакология

Гипертензивный эффект адреналина был открыт в 1895 г. практическим путем д-ром Оливером, проводившим серию опытов на своем сыне, которому он вводил экстракты надпочечников быка. Этот эффект был подтвержден в эксперименте на животных; затем адреналин (эпинефрин) был выделен и в начале 1900-х годов синтезирован. Позже были исследованы многие химически близкие соединения.

В 1910 г. Бартером и Дейлом был предложен термин «симпатомиметики» для характеристики веществ, имитирующих эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Эти же исследователи подчеркивали, что норадреналин полнее, чем адреналин, воспроизводит эффекты стимуляции симпатической нервной системы.

Адреналин, норадреналин и дофамин синтезируются в организме и используются в терапии. Природный синтез протекает следующим образом:
- тирозин => дофа => дофамин =>
- норадреналин => адреналин.

Классификация адреномиметиков по способу действия

Норадреналин синтезируется и депонируется в окончаниях адренергических нервных волокон и может высвобождаться из депо при стимуляции нерва или под действием лекарственных средств (эфедрин, амфетамин). Эти запасы норадреналина (депо) могут пополняться при внутривенном введении норадреналина и истощаться под действием резерпина или при перерезке симпатического нерва.

Адреномиметики можно классифицировать как препараты:
1. Прямого действия, т.е. непосредственно стимулирующие адренорецепторы или агонисты адренорецепторов [адреналин, норадреналин, изопреналин (изопротеренол), метоксамин, ксилометазолин, оксиметазолин, метараминол полностью, а также в значительной степени дофамин и фенилэфрин].
2. Непрямого действия, вызывающие высвобождение норадреналина из депо в нервных окончаниях (амфетамины, тирамин, а также эфедрин).
3. Смешанного (1 и 2) действия, часто с преобладанием одного из них; другие синтетические средства.

Очевидно, что тахифилаксия (снижение реакции на препарат при частом или длительном его применении) развивается при использовании препаратов группы 2, и поэтому они менее пригодны для поддержания артериального давления, чем препараты группы 1. Тахифилаксия, вызываемая препаратами группы 1, может быть следствием изменений рецепторов.

Взаимодействия адреномиметиков с другими лекарственными средствами, влияющие на сосудистую систему, сложные. Некоторые препараты, предупреждающие захват норадреналина из кровотока в депо, например трициклические антидепрессанты, могут усиливать прессорное действие введенного норадреналина.

Лекарственные средства, активно истощающие или разрушающие депо норадреналина, такие как резерпин, устраняют эффекты адреномиметиков, действующих благодаря высвобождению норадреналина из депо. Действие некоторых адреномиметиков при их однократном или длительном применении варьирует в зависимости от степени насыщения депо норадреналина; кроме того, может изменяться как число, так и чувствительность рецепторов. Следует отметить, что существуют подклассы рецепторов.

Многие адреномиметики представляют собой соединения рацематов, один из которых, как правило, значительно активнее. Так, левовращающий рацемат норадреналина почти в 50 раз активнее правовращающего.

Историческая справка. Вплоть до 1958 г. были известны только антагонисты адреналина, предупреждающие его периферический (сосудосуживающий) эффект, но не устраняющие ингибирующий (сосудорасширяющий) и стимулирующий функцию сердца (алкалоиды спорыньи, феноксибензамин).

Для объяснения этого явления Ahlquist в 1948 г. выдвинул гипотезу о существовании двух типов адренорецепторов — а и b. В течение последующих 10 лет были известны только антагонисты а-адренорецепторов (а-адреноблокаторы). В 1958 г. был открыт дихлоризопреналин — первое вещество, избирательно и конкурентно устраняющее эффекты b-адренорецепторов (b-адреноблокатор).

Однако препарат был непригоден для клинического применения, так как обладал выраженными свойствами агониста, т.е. был частично агонистом или агонистом/антагонистом. Только в 1962 г. в клиническую практику был введен первый истинный b-адреноблокатор (пронеталол). К сожалению, он обладал низким терапевтическим индексом и в эксперименте на мышах проявил канцерогенные свойства, поэтому вскоре этот препарат был заменен пропраноло-лом (Индерал).

Очевидно, что место действия препарата имеет большое значение для его избирательности. Так, лекарственные средства, прямо и специфически влияющие на рецепторы, могут отличаться большой избирательностью, тогда как препараты непрямого действия, высвобождающие норадреналин из нервных окончаний (например, амфетамин), обладают более широким диапазоном эффектов.

Эффекты стимуляции адренорецепторов
1 О роли подтипов а1- и а2-адренорецепторов см. празозин.
2 Влияние на внутриглазное давление опосредуется а- и b-адренорецепторами, а также холинорецепторами.
3 b1-рецепторы сердца регулируют эффекты стимуляции симпатических нервов, b2-рецепторы сердца — эффекты циркулирующего в крови адреналина, когда он секретируется с повышенной скоростью, например, после инфаркта миокарда или при сердечной недостаточности. Оба типа рецепторов сопряжены с одной и той же внутриклеточной сигнальной системой (синтез цАМФ) и опосредуют одни и те же биологические эффекты.
Термин кардиоселективность в отношении только к избирательности b1-рецепторов, особенно в случае b-адреноблокаторов, в настоящее время не используется.
Хотя у большинства видов животных b1-рецепторы — единственные b-рецепторы сердца, это положение не относится к человеку. Эндогенный нейромедиатор симпатической системы норадреналин обладает в 20 раз большей избирательностью к b1-рецепторам (также как и антагонисты, например атенолол), в результате чего во многих случаях и в большинстве тканей стимуляция b2-рецепторов либо отсутствует, либо она слишком незначительная, чтобы подвергаться воздействию b-блокаторов с неизбирательными свойствами.
То, что больные астмой так чувствительны к b-блокаде, парадоксально, так как все бронхиальные b-рецепторы представляют собой b1 -рецепторы, бронхи сами по себе не иннервированы адренергическими волокнами; циркулирующий уровень адреналина в крови при астме достаточно низок.

Последствия активации адренорецепторов

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) действуют на b-адренореценторы как «первичные передатчики», взаимодействуя с постсинаптическими рецепторами на наружной поверхности клеточной оболочки и активируя фермент аденилатциклазу на ее внутренней поверхности, что сопровождается повышением уровня внутриклеточного цАМФ — «вторичного передатчика» (разрушается внутриклеточной фосфодиэстеразой'. «Вторичный передатчик» запускает цепную реакцию (каскад) физиологических изменений, которые носят различный характер в отдельных тканях.

К ним относятся сокращение сердечной мышцы, расслабление гладкой мускулатуры сосудов и бронхов и высвобождение глюкозы или ионов калия из печеночных клеток. Многие гормоны оказывают действие через цАМФ. Специфичность ответа определяется рецепторами, а не передатчиками. Механизмы действия а1- и а2-адренорецепторов различаются только в деталях.

Лекарственные средства могут усиливать или блокировать адренергические процессы следующим образом:
• непосредственно, связываясь с адренорецепторами агониста (адреналин) или антагониста (пропранолол);
• косвенно, высвобождая норадреналин из депо в нервных окончаниях [амфетамин(фенамин)];
• предупреждая обратный захват норадреналина (и дофамина), высвободившегося из адренергического нервного окончания (кокаин, трициклические антидепрессанты);
• предупреждая разрушение норадреналина (и дофамина) в нервных окончаниях (ингибиторы моноаминоксидазы);
• истощая запасы норадреналина в нервных окончаниях (резерпин);
• предупреждая высвобождение норадреналина из нервных окончаний в ответ на нервный импульс (гуанетидин);
• стимулируя синтез в нервных окончаниях ложных нейропередатчиков вместо норадреналина (метилдофа);
• блокируя симпатические вегетативные ганглии (пентолиний, триметафан).

Все вышеупомянутые механизмы действуют как в центральной, так и в периферической нервной системе. В данном случае обсуждаются главным образом вещества, влияющие на периферические адренергические процессы.

Резюме:
• В адренергической ветви вегетативной системы норадреналин (норэпинефрин) играет роль нейромедиатора.
• Адреналин (эпинефрин) в отличие от норадреналина — гормон, который циркулирует в кровяном русле.
• Эти два катехоламина действуют на те же самые адренорецепторы а1 и и а2 блокирующиеся феноксибензамином, но не пропранололом, и b1- и b2-рецепторы, блокирующиеся пропранололом, но не феноксибензамином. Однако норадреналин как агонист в 20 раз слабее адреналина по действию на b2-рецепторы.
• Различия между классами рецепторов изначально устанавливают на основе определения характерной способности двух агонистов (или антагонистов) имитировать (или блокировать) два эффекта катехоламинов.
• Часто эти характерные свойства коррелируют с различиями между типами рецепторов в двух разных тканях, например стимуляция сократимости сердца при участии pi-рецепторов и стимуляция расширения бронхов при участии рг-рецепторов.
• Различия между а1- и а2-рецепторами обусловлены их основной локализацией в кровеносных сосудах (вызывают сокращение сосудов) и нейронах.
• Катехоламины могут применяться в терапии, когда необходимо быстрые начало и окончание действия. Избирательность адреномиметиков для каждого из четырех основных подтипов рецепторов используется при лечении конкретных нарушений, например а1 — при отеке слизистой оболочки полости носа, а2 — при системной гипотензии,b1 — при сердечной недостаточности и шоке, b2 — в качестве бронхорасширяющих средств.
• а- и b-Адреноблокаторы применяют при гипертензии, b-адреноблокаторы — при стенокардии.

- Рекомендуем вам также статью "Эффекты адреномиметиков (агонистов адренорецепторов)"

Оглавление темы "Холинергические и адренергические лекарственные средства":
  1. Антихолинергические (антимускариновые) средства - показания, побочные эффекты
  2. Клиническая фармакология атропина - показания, побочные эффекты
  3. Антихолинергические препараты: гиосциамин, гиосцин, гоматропин, тропикамид, ипратропий, флавоксат, оксибутинин
  4. Адреномиметики (симпатомиметики) - клиническая фармакология
  5. Эффекты адреномиметиков (агонистов адренорецепторов)
  6. Адреналин (эпинефрин) - показания, побочные эффекты
  7. Норадреналин (норэпинефрин) - показания, побочные эффекты
  8. Изадрин (изопреналин, изопротеренол) - показания, побочные эффекты
  9. Дофамин, добутамин - показания, побочные эффекты
  10. Сальбутамол, сальметерол - показания, побочные эффекты