Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях. Механизмы влияния опухоли на апоптоз

Различное по степени и длительности угнетение процесса апоптоза сопровождается развитием различных солидных и особенно гематогенных злокачественных опухолей. Особо важная роль в их развитии принадлежит соматическим мутациям или дефициту гена р53. В клетках с нерепарированными разрывами цепей ДНК при участии нормального гена р53 формируется сигнал к развитию апоптоза. В большинстве злокачественно трансформированных клеток образуется мутантная (аномальная) форма гена р53, неспособная индуцировать апоптоз. Такие клетки утрачивают нормальные связи с межклеточным матриксом и другими клетками микроокружения, не подвергаются апоптозу, а продолжают интенсивно делиться и метастазировать.

В основе развития некоторых типов лимфом лежат транслокации гена bcl-2, когда он перемещается из хромосомы 18 к гену IgH хромосомы 14. Следствие этих хромосмных транслокаций — гиперэкспрессия гена bcl-2 и повышение резистентности генетически измененных клеток к индукции апоптоза.

Показано, что под влиянием различных онкогенов (особенно bcl-2) опухолевые клетки становятся резистентными к действию различных физических и химических (в том числе химиотерапевтических) веществ, которые в нормальных клетках всегда индуцируют апоптоз. То есть, в опухолевых клетках процессы апоптоза обычно подавляются благодаря антиапоптозному действию некоторых генов (bcl-2, c-fos и др.). В то же время известно, что гиперэкспрессия онкогенов (например, с-тус) в зависимости от условий, приводит к активизации либо пролиферации, либо апоптозной гибели клеток. Последняя обусловлена действием различных физиологически активных компонентов цитотоксических гранул, особенно, перфоринов и гранзимов, которые при совместном действии способны активировать продукцию серинэстеразы, ответственной за индукцию фрагментации ДНК клеток-мишений и в целом за индукцию процесса их апоптоза. В гиперплазированнои (опухолевой) ткани возможен и прямой, независимый от действия цитотоксических гранул, механизм развития апоптоза клеток и регрессии опухоли через молекулы рецептора Fas, расположенные на поверхности клеток.

Апоптоз в опухолевых клетках может активироваться под действием у-излучения, УФО, гипертермии, гипотермии, под влиянием цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, а-ФНО и др., a также под действием ряда химиотерапевтических препаратов (цисплатин, этопозид, тенипозид и др.). Однако способность опухолевых клеток к апоптозу под влиянием указанных выше средств неустойчива и ограниченна.

В настоящее время считают доказанным, что и трансформация, и прогрессирующий рост клеточного клона зависят не только от онкогенных сигналов, но и от дополнительных антиапоптозных сигналов, обусловленных активностью внутриклеточных ингибиторов апоптоза. То есть апоптоз играет определённую контролирующую роль в противоопухолевой защите.

Важную роль в угнетении апоптоза в опухолевых клетках играют (кроме отмеченных выше) следующие патогенетические факторы:
• снижение содержания НАД+ и АТФ;
• повышение образования активных форм кислорода (Н202, 02 и др.);
• увеличение продукции N0 (в результате резкой активации iNOS);
• уменьшение активности антиоксидантных ферментов и количества антиоксидантных витаминов и микроэлементов.

апоптоз при злокачественных опухолях

Чем выраженнее эти, главным образом, внутриклеточные сдвиги, тем более прогрессивно развивается опухоль.
Одновременно отмечено, что усиленно образующиеся в опухоли Н202, 02, ОН и N0 существенно ослабляют противоопухолевый эффект цитостатиков и способствуют развитию некроза опухолевых клеток.

Н202 угнетает апоптоз, препятствуя захвату макрофагами апоптотически изменённых клеток. Избыток свободных радикалов, угнетая продукцию АТФ в клетке, также сопровождается блокадой различных звеньев апоптоза (выхода на поверхность клетки молекул фосфатидилсерина, активации каспаз).

Антиоксиданты не только уменьшают количество свободных радикалов, но и способны даже в присутствии Н202 поддерживать необходимый для жизнедеятельности клеток уровень АТФ. Более того, на фоне введенных в организм антиоксидантов усиливается противоопухолевый эффект цитостатиков, главным образом, за счёт активизации процесса апоптоза. Показано, что в отсутствие Н202 цитостатики проявляют максимальный противоопухолевый эффект, усиливая гибель опухолевых клеток путём активации апоптоза.

Избыточно образующийся при опухолевом (оксидативном) стрессе N0 приводит у онкологических больных к выраженным как цитотоксическим, так и гипотензивным эффектам. Эти нежелательные клинические эффекты N0 можно существенно ослабить путём применения ряда препаратов:
• цианкобаламина в больших дозах (10 мг/кг);
• глюкокортикоидов, способных ингибировать iNOS;
• аргиназы, способной разрушать предшественник N0 — L-аргинин.

В заключение следует отметить, что нарушение или блокада механизмов апоптоза способствуют развитию и ускорению роста злокачественных опухолей.

- Читать далее "Усиление апоптоза клеток. Причины усиления апоптоза"

Оглавление темы "Патология апоптоза клеток. Артериальная и венозная гиперемия":
1. Ослабление апоптоза клеток. Ослабление апоптоза при аутоиммунных заболеваниях
2. Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях. Механизмы влияния опухоли на апоптоз
3. Усиление апоптоза клеток. Причины усиления апоптоза
4. Болезни нервной системы с усилением апоптоза. Болезнь Альцгеймера, Паркинсона и апоптоз клеток
5. Апоптоз клеток при инфекциях. Влияние гепатита на апоптоз клеток
6. Апоптоз клеток в эндокринных органах. Внешние влияния на апоптоз
7. Нарушения местного кровообращения. Физиологическая артериальная гиперемия (АГ)
8. Патологическая артериальная гиперемия. Проявления и причины артериальной гиперемии
9. Механизмы развития артериальной гиперемии. Патогенез артериальной гиперемии
10. Течение артериальной гиперемии. Венозная гиперемия