Советуем для ознакомления:

Физиология:

Популярные разделы сайта:

Перфорин-гранзимовый механизм. Гиперчувствительность замедленного типа

Дифференцированные ЦТЛ содержат цитоплазматические гранулы, в состав которых входит белок перфорин, и ферменты — сериновые протеазы, так называемые гранзимы. При распознавании клетки-мишени гранулы направляются к месту клеточного контакта (иммунологического синапса) и высвобождают перфорин — белок, образующий поры в мембране. Гранзимы через образуемые перфорином поры поступают в клетку-мишень и, индуцируя каспазы, запускают апоптоз (подробно этот процесс описан в главе 6). ЦТЛ при этом остаются неповрежденными, поскольку они обладают резистентностью к собственному перфорину. Такая невосприимчивость формируется за счет молекулы катепсина В, локализованного на мембране ЦТЛ, и белка cFLIP, ингибирующего каспазу-8.

Обнаружен ряд врожденных заболеваний, обусловленных дефектом ЦТЛ. Мутация гена перфорина приводит к развитию семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, при котором органы инфильтрованы макрофагами, фагоцитировавшими ЦТЛ и не способными разрушить инфицированные вирусом клетки.
Нарушение экспрессии FasL вызывает развитие аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома 2-го типа, при котором наблюдают избыточную пролиферацию лимфоцитов.

Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) относят к клеточно-опосредованным эффекторным механизмам адаптивного иммунитета. Эта реакция развивается в ответ на повторное введение антигена и проявляется локальной воспалительной реакцией, в основе которой лежит активация Thl-клеток и макрофагов.

Выделяют три вида реакции ГЗТ: гиперчувствительность туберкулинового типа, контактная чувствительность (достигают максимума через 72 ч), гранулематозная ГЗТ (развивается через 21-28 сут).
В развитии ГЗТ можно выделить две фазы: сенсибилизирующую и эффекторную.

В первой (сенсибилизирующей, или индуктивной) фазе антиген (или гаптен, связанный с белком) поглощается клетками Лангерганса, которые затем мигрируют в Т-зависимые зоны регионарного лимфатического узла. Эти клетки представляют процессированный антиген CD4+ Т-лимфоцитам (ThO). В результате клеточного иммунного ответа появляются эффекторные клетки ТЫ и CD4+ Т-клетки памяти.
Дифференцировку Thl-лимфоцитов обеспечивают ИЛ-12, ИФН-у. ИЛ-12 продуцируют ДК, макрофаги, а ИФН-у — ЦТЛ и NK-клетки.

гиперчувствительность замедленного типа

В эффекторной фазе Thl-клетки активируют макрофаги двумя способами:
• через контактное взаимодействие молекул CD40L на Thl-лимфоците и CD40 на макрофаге;
• через цитокииовое взаимодействие с ИФН-у.

Thl-клетки индуцируют активацию макрофага, проявляющувося в:
• усилении экспрессии Fc-рецепторов, связывающих комплекс «антиген-антитело»;
• активации НАДФН-оксидазной системы ферментов, генерирующей активные формы кислорода;
• индукции активности NO-синтазы, вызывающей образование оксида азота, участвующего во внутриклеточной цитотоксичности;
• стимуляции синтеза липидных медиаторов воспаления: лейкотриенов, простагландинов;
• усилении экспрессии молекул МНС-Н и костимулирующих молекул CD80, что активирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов. Также увеличивается экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3;
• индукции синтеза провоспалительных цитокинов, в первую очередь ФНО-сс и ИЛ-1, затем факторов роста (ТФР-р) и факторов, стимулирующих ангиогенез. Такая реакция Манту на туберкулин развивается через 48-72 ч, характеризуется уплотнением тканей, эритемой, наличием инфильтратов мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов.

Контактная (кожная) гиперчувствительность проявляется локально в зоне контакта с антигеном. Возникает часто в ответ на сенсибилизацию химическими веществами (динитрохлорбензол, пикрилхлорид, хроматы, парафенилендиамин, соли никеля и др.). Процесс сенсибилизации продолжается 10-12 сут. Клетки Лангерганса микропиноцитозом поглощают гаптенмодифицированные белки. Затем появляются Т-клетки памяти и регуляторные Т-клетки. Повторная аппликация антигена вызывает образование провоспалительных цитокинов клетками Лангерганса, а также выработку ИЛ-1а и хемокинов кератиноцитами. В результате местного образования цитокинов и хемокинов на клетках эндотелия экспрессируются молекулы адгезии и происходит миграция мононуклеарных клеток в дерму и эпидермис. Thl-клетки получают стимул от клеток Лангерганса, пролиферируют и секретируют цитокины. Таким образом поддерживается воспалительная реакция. CD8' Т-лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки эпидермиса и вырабатывают ИФН-у.

При хронических инфекционных заболеваниях, вызванных внутриклеточными патогенами, не разрушенными в макрофагах (М tuberculosis, L. donovani и др.), сенсибилизированные лимфоциты постоянно секретируют цитокины. В результате накапливаются активированные макрофаги, дифференцирующиеся в эпителиоидные и гигантские клетки Лангерганса. Вместе с пролиферирующими лимфоцитами и фибробластами эти макрофаги образуют хроническую гранулему, ограничивающую очаг персисти-рующей инфекции. Формирование гранулем происходит и при отсутствии инфекции, например при ГЗТ, вызванной цирконием, бериллием, силикатами, рядом корпускулярных антигенов, не разрушающихся в макрофагах, а также при саркоидозе. В таких гранулемах отсутствуют лимфоциты.

- Читать далее "Система комплемента. Клетки продуцирующие комплемент"

Оглавление темы "Комплемент и его участие в воспалении":
1. Цитокины воспаления. Цитокины макрофагов
2. Антигенные детерминанты. Иммуноглобулин М (IgM)
3. Иммуноглобулин G (IgG). Иммуноглобулин А (IgA)
4. Механизмы защиты антител. Функции антител
5. Т-клеточная цитотоксичность. Механизмы цитотоксической активности Т-клеток
6. Перфорин-гранзимовый механизм. Гиперчувствительность замедленного типа
7. Система комплемента. Клетки продуцирующие комплемент
8. Активация комплемента. Формирование комплекса комплемента
9. Альтернативный путь активации комплемента. Лектиновый путь комплемента
10. Центральный этап каскада комплемента. Регуляция активации комплемента