В связи со значительной вариабельностью индивидуальной чувствительности особый подход требуется при назначении препаратов, метаболизирующихся способом гидроксилирования. Специальные исследования показали, что окисление их гидроксилазами смешанного типа в цитоплазматическом ретикулуме печени происходит с неодинаковой скоростью.

При этом следует учитывать, что конечные продукты окисления некоторых препаратов могут тормозить активность ферментов этой системы или подвергаться дальнейшему метаболизму способом конъюгации. Поэтому не всегда скорость полувыведения препаратов из плазмы может служить точным показателем интенсивности их гидроксилирования.

В таких случаях наиболее объективными должны быть показатели выведения метаболитов из организма. Когда невозможно заранее предвидеть скорость гидроксилирования лекарственных средств, проводят повторное определение концентрации их в плазме, которое способствует коррекции доз и частоте приема. Очень важным является обнаружение концентрации препаратов, при которой отмечается оптимальное терапевтическое действие.

Если в процессе лечения она в плазме окажется сниженной, то причина кроется либо в появлении индуктивного действия на гидроксилазы смешанного типа, либо в нерегулярности приема препарата. Напротив, если концентрация его в плазме возрастает, причину следует искать в возникновении ингибирующего эффекта, ухудшении функционального состояния печени или почек либо опять-таки в нарушении режима приема лекарственного вещества.

В будущем оптимальная доза любого лекарственного средства, по-видимому, будет определяться через концентрацию его в плазме, возможно, и в других биологических жидкостях (слюна, моча). В связи с этим крайне необходимы дальнейшие исследования по разработке несложных экспресс-методов, которые будут способствовать созданию надежного контроля за эффективностью фармакотерапии в процессе лечения. Тем самым будет осуществлен на практике принцип индивидуализации фармакотерапии и получена возможность прогнозирования отрицательного действия лекарственных средств.

Недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы

Ферменты эстеразного действия (эстеразы) играют важную роль в обмене веществ и в метаболизме лекарственных средств, являющихся эфирами. Они содержатся во всех органах и жидкостях организма. Еще недавно считали, что недостаточность любой из неспецифических эстераз сколько-нибудь заметно не сказывается на метаболизме лекарственных веществ в связи с их небольшой субстратной специфичностью. Утверждалось, что если одна эстераза становится малоактивной или неактивной, то другие легко компенсируют ее недостаточность.
Однако введение в клиническую практику миорелаксанта дитилина вынудило пересмотреть эту точку зрения.

Оказалось, что недостаточность неспецнфических эстераз, по крайней мере сывороточной бутирилхолинэстеразы (КФ.3.1.1.8), не может быть компенсирована другими ферментами (La Du, 1971). В сыворотке человека содержатся два фермента, участвующие в гидролизе дитилина и других эфиров холина, так.называемые холинэстеразы. Один из них — истинная холинэстераза, или ацетилхолинэетераза, играет важную роль в метаболизме ацетил холина. Второй фермент — ложная холинэстераза, пеевдохолинэстераза, или бутирилхоликэстераза, имеет более широкую субстратную специфичность.

Он гидролизует эфиры холина и различных алифатических и ароматических кислот (бензоилхолин, бутирилхолин, сукцинилдихолин, гексаноилхолип и др.), а также некоторые другие эфиры, например новокаин, ацетилсалициловую кислоту. С помощью электрофореза па крахмальном или на полиакриламидном агаровом геле выделено 4 молекулярные формы бутирилхолинэстеразы, фракции С1—С4. Фракция С4 движется к аноду медленнее остальных, но окрашивается на фореграммах более интенсивнее. Она обеспечивает около 90% активности этого фермента. Фракции С1—С3 являются изоферментами с невысокой гидролитической активностью.

- Читать "Изоферменты бутирилхолинэстеразы. Гидролиз дитилина"