Изучение ингибирующего действия малых концентраций фторида натрия (порядка 5*10-5 М in vitro) на бутирилхолинэстеразу привело к обнаружению нового генетического ее варианта (Harris, Whit taker, 1961). Он получил наименование устойчивого к фториду и кодируется аллелсм E1. У гомозигот Е1Е1 сывороточная бутирилхолинэстераза обладает меньшей гидролитической активностью по сравнению с типичной, но большей, нежели у E1E1.
Фторидное число ее резко снижено, но сравнительно высокое — дибукаиновое. Аллель устойчивой к фториду бутирилхолинэстеразы может сочетаться с аллелями Е1 и Е1, Встречается он очень редко.

Недавно в локусе Е1 бутирилхолинэстеразы выявлен новый аллель Е1 названный в честь известного фармакогенетика Kalow, открывшего наследование атипичного аллеля Е1 по чувствительности к дибукаину (Rubinstein и соавт., 1978). Описано 2 семьи, сегрегирующие аллель E1, в которых обнаружен новый количественный вариант сывороточной бутирилхолинэстеразы E1E1.
У 4 больных из этих семей после введения дитилина наступала длительная остановка дыхания. У них активность бутирилхолинэстеразы не превышала 33% нормального уровня, дибукаиновое число — 60—66.

Предполагается существование еще одного, четвертого, аллельного гена бутирилхолинэстеразы, передающего по наследству полное отсутствие гидролитической активности (Doenicke и соавт., 1963; Goedde и соавт., 1965; Hodgkin и соавт., 1965). Его назвали «спящим», «дремлющим» или «немым» (silent).

У гомозиготных лиц по этому гену (E1E1) продолжительность действия дитилина достигает нескольких часов (Gutsche и соавт., 1967). Их сыворотка характеризуется полным отсутствием холинэстеразной активности. У них пет бутирилхолинэстеразы и в органах, в том числе в печени. Активность же ацетилхолинэстеразы не нарушена.

У гетерозигот по молчащему гену, например E1E1 или Е1E1, активность бутирилхолинэстеразы будет ниже, чем соответственно у Е1Е1 и E1E1, составляя в среднем 2/3 нормальной ее активности. Motulsky (1964) указывает, что эта форма энзимопатии бутирилхолинэстеразы является следствием мутации гена-регулятора, что приводит к невозможности синтеза ферментного белка даже в минимальных количествах.

Однако в тех случаях, когда у больных определяются остатки гидролитической активности фермента или обнаруживается его наличие, например при иммуноэлектрофоретических исследованиях, допускают мутацию структурного гена.
Генотип E1E1 встречается среди эскимосов Аляски (Szeinberg и соавт., 1963). Среди них около 25% лиц составляют генотип E1E1.

Указанные аллели локуса (Е1, Е1, Е1 и Е1), кодирующего бутирилхолинэстеразу, дают начало 10 различным генотипам. Идентифицировать фермент у них с помощью электрофореза не представляется возможным. Определение каталитической активности его ненадежно в связи с большой индивидуальной вариабельностью.

Поэтому приходится ориентироваться главным образом на выявление отношения сыворотки исследуемых лиц к ингибиторам дибукаину и фториду натрия, а также на результаты тщательного генетического изучения семей. Важную роль играют и иммунологические исследования (Goedde, Altland, 1971).

При прочих равных условиях наиболее продолжительный паралич скелетных мышц после введения дитилина будет у лиц с генотипами E1E1, E1E1 и особенно E1E1. В меньшей мере это проявляется у индивидуумов с генотипами Е1Е1, Е1Е1 и E1E1. Резкое удлинение эффектов происходит не только при генетически детерминированном снижении каталитических свойств бутирилхолинэстеразы.

Kalow (1973) указывает, что среди 500 больных, обследованных в последние годы в связи с имевшим место в прошлом удлинением действия дитилина, у 135 активность фермента была ненарушенной. По-видимому, в таких случаях в момент инъекции препарата в организме находились сильные ингибиторы бутирилхолинэстеразы. Определенное значение может иметь и патологическое состояние организма, в частности поражение печени, изменение рН крови, гипер- и гипокапния и др.

- Читать "Недостаточность бутирилхолинэстеразы. Дитилин при недостаточности бутирилхолинэстеразы"