Ингибирующее действие фторида натрия. Генотип E1E1

Изучение ингибирующего действия малых концентраций фторида натрия (порядка 5*10-5 М in vitro) на бутирилхолинэстеразу привело к обнаружению нового генетического ее варианта (Harris, Whit taker, 1961). Он получил наименование устойчивого к фториду и кодируется аллелсм E1. У гомозигот Е1Е1 сывороточная бутирилхолинэстераза обладает меньшей гидролитической активностью по сравнению с типичной, но большей, нежели у E1E1.
Фторидное число ее резко снижено, но сравнительно высокое — дибукаиновое. Аллель устойчивой к фториду бутирилхолинэстеразы может сочетаться с аллелями Е1 и Е1, Встречается он очень редко.

Недавно в локусе Е1 бутирилхолинэстеразы выявлен новый аллель Е1 названный в честь известного фармакогенетика Kalow, открывшего наследование атипичного аллеля Е1 по чувствительности к дибукаину (Rubinstein и соавт., 1978). Описано 2 семьи, сегрегирующие аллель E1, в которых обнаружен новый количественный вариант сывороточной бутирилхолинэстеразы E1E1.
У 4 больных из этих семей после введения дитилина наступала длительная остановка дыхания. У них активность бутирилхолинэстеразы не превышала 33% нормального уровня, дибукаиновое число — 60—66.

Предполагается существование еще одного, четвертого, аллельного гена бутирилхолинэстеразы, передающего по наследству полное отсутствие гидролитической активности (Doenicke и соавт., 1963; Goedde и соавт., 1965; Hodgkin и соавт., 1965). Его назвали «спящим», «дремлющим» или «немым» (silent).

У гомозиготных лиц по этому гену (E1E1) продолжительность действия дитилина достигает нескольких часов (Gutsche и соавт., 1967). Их сыворотка характеризуется полным отсутствием холинэстеразной активности. У них пет бутирилхолинэстеразы и в органах, в том числе в печени. Активность же ацетилхолинэстеразы не нарушена.

фторид натрия

У гетерозигот по молчащему гену, например E1E1 или Е1E1, активность бутирилхолинэстеразы будет ниже, чем соответственно у Е1Е1 и E1E1, составляя в среднем 2/3 нормальной ее активности. Motulsky (1964) указывает, что эта форма энзимопатии бутирилхолинэстеразы является следствием мутации гена-регулятора, что приводит к невозможности синтеза ферментного белка даже в минимальных количествах.

Однако в тех случаях, когда у больных определяются остатки гидролитической активности фермента или обнаруживается его наличие, например при иммуноэлектрофоретических исследованиях, допускают мутацию структурного гена.
Генотип E1E1 встречается среди эскимосов Аляски (Szeinberg и соавт., 1963). Среди них около 25% лиц составляют генотип E1E1.

Указанные аллели локуса (Е1, Е1, Е1 и Е1), кодирующего бутирилхолинэстеразу, дают начало 10 различным генотипам. Идентифицировать фермент у них с помощью электрофореза не представляется возможным. Определение каталитической активности его ненадежно в связи с большой индивидуальной вариабельностью.

Поэтому приходится ориентироваться главным образом на выявление отношения сыворотки исследуемых лиц к ингибиторам дибукаину и фториду натрия, а также на результаты тщательного генетического изучения семей. Важную роль играют и иммунологические исследования (Goedde, Altland, 1971).

При прочих равных условиях наиболее продолжительный паралич скелетных мышц после введения дитилина будет у лиц с генотипами E1E1, E1E1 и особенно E1E1. В меньшей мере это проявляется у индивидуумов с генотипами Е1Е1, Е1Е1 и E1E1. Резкое удлинение эффектов происходит не только при генетически детерминированном снижении каталитических свойств бутирилхолинэстеразы.

Kalow (1973) указывает, что среди 500 больных, обследованных в последние годы в связи с имевшим место в прошлом удлинением действия дитилина, у 135 активность фермента была ненарушенной. По-видимому, в таких случаях в момент инъекции препарата в организме находились сильные ингибиторы бутирилхолинэстеразы. Определенное значение может иметь и патологическое состояние организма, в частности поражение печени, изменение рН крови, гипер- и гипокапния и др.

- Читать "Недостаточность бутирилхолинэстеразы. Дитилин при недостаточности бутирилхолинэстеразы"

Оглавление темы "Повышенная чувствительность к лекарствам":
1. Индивидуальная реакция организма. Эффективность фармакотерапии
2. Метаболизм лекарств гидроксилированием. Недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы
3. Изоферменты бутирилхолинэстеразы. Гидролиз дитилина
4. Выявление атипичных вариантов бутирилхолинэстеразы. Генетика бутирилхолинэстеразы
5. Ингибирующее действие фторида натрия. Генотип E1E1
6. Недостаточность бутирилхолинэстеразы. Дитилин при недостаточности бутирилхолинэстеразы
7. Внутривенное введение бутирилхолинэстеразы. Недостаточность гидроксилаз смешанного типа
8. Метаболизм дифенина. Высокая чувствительность к дифенину, антикоагулянтам
9. Повышенная чувствительность к кумаринам. Лекарственно спровоцированная метгемоглобинемия
10. Фенилкетонурия. Частота и клиника фенилкетонурии

    О сайте:

  1. Поиск по сайту
  2. Контакты и пользовательское соглашение

    О сайте:

  1. Контакты и пользовательское соглашение