Встречаются случаи наследственной повышенной чувствительности организма к препаратам группы кумарина, правда, очень редко. Solomon (1968) описал больного, лечившегося дикумарином в связи с инфарктом миокарда. При приеме его внутрь в дозе 0,15 г полупериод выделения препарата составлял 82 ч против 27 ± 5 ч в норме.

Соответствующего обследования семьи больного не проводилось, тем не менее было известно, что у его матери каждый раз после приема варфарина возникала параплегия в связи со спинномозговой гематомой. По-видимому, метаболический дефект у больного и его матери касался микросомной гидроксилазы печени, обеспечивающей обезвреживание дикумарина и варфарина (Christensen, 1966).

Тип наследования такого генетического дефекта еще не выяснеть У животных, в частности крыс, устойчивость к варфарииу, используемому в качестве средства борьбы с грызунами, наследуется по аутосомно-доминантному типу (Greaves и Ayres, 1967).

Не всегда лекарственно спровоцированная метгемоглобинемия является следствием того или иного дефекта в ферментах или других факторах эритроцитов. Примером может служить описанный Shahidi (1967) случай резкой метгемоглобинемии и гемолиза у 17-летней девушки-швейцарки после назначения фенацетина.

У нее во время приступов цианоза содержание метгемоглобина достигало 9—50% от общего уровня гемоглобина. Активность Г6ФД, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, диафоразы-1 и глутатионредуктазы, как и содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах, были нормальными. Отсутствовали также нарушения со стороны физико-химических свойств гемоглобина.

При инкубировании мочи этой больной со здоровыми эритроцитами происходило энергичное образование метгемоглобина. Примерно 25% гемоглобина окислялось в эту форму, а при предварительной обработке мочи бета-глюкуронидазой — около 65%, что указывало на наличие в пей сильных метгемоглобинообразующих веществ.

Таковыми оказались окси-2-фенетидин и окси-2-фенацетин — продукты аномального метаболизма фенацетина. Содержание же нормальных метаболитов, в частности ацетамидофетюла, было снижено более чем в 2 раза и составляло около 30% против 70% от принятой дозы.

Фенацетин у здоровых лиц, тем более в терапевтических дозах, не оказывает влияния па метгемоглобинобразование. Прием его однократно в дозе 2 г приводит к окислению лишь около 2,8% гемоглобина. Кроме того, индуцирование микросомных ферментов печени, например фенобарбиталом, не повышает метгемоглобинобразующую активность фенацетина.

Однако у лиц с предрасположенностью к фенацетиновой метгемоглобинемии действие этого препарата резко возрастает (Shahidi, 1967): возникает резкая метгемоглобинемия, протекающая на фоне выраженных неврологических симптомов.

Имеются основания считать, что первичным дефектом, приводящим к фенацетиновой метгемоглобинемии, является недостаточность печеночных микросомных гидроксилаз, в частности О-дезэтилазы — фермента, обеспечивающего дезэтилирование фенацетина в ацетамидофенол. Вместо этого происходит гидроксилирование фенацетина в окси-2-фенетидин и окси-2-фенацетин, обладающих метгемоглобинообразующими свойствами.

По-видимому, из гидроксилированных метаболитов фенацетина наиболее высокая метгемоглобинобразующая активность свойственна окси-2-фенетидину. Профилактика фенацетиновой метгемоглобинемии состоит в недопущении назначения препарата лицам с наследственной высокой чувствительностью к нему.

- Читать "Фенилкетонурия. Частота и клиника фенилкетонурии"