а) Гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер регулирует поступление протеинов, электролитов, витаминов, минералов, жирных кислот, пептидов и лекарственных препаратов в ЦНС. Регуляторные механизмы совершенствуются с возрастом и могут нарушаться при различных заболеваниях. Основная функция гематоэнцефалического барьера имеет 3 составляющих:

1) ингибирование межклеточного проникновения молекул за счет плотного соединения между эндотелиальными клетками;

2) ингибирование поступления веществ в клетку благодаря врожденной низкой активности пиноцитоза;

3) наличие специфических транспортных систем в эндотелиальных клетках, которые активно транспортируют питательные вещества в мозг, в то время как токсины, наоборот, выводятся из мозга.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера достигает уровня взрослых к возрасту 2 мес. Функционирование физического и ферментативного барьеров с плотными связями поддерживает гомеостаз мозга у детей. Таким образом, белки, активно метаболизирующие лекарственные вещества и такие липофильные препараты, как фентанил, активируют их выведение. Однако у новорожденных барбитураты и морфин проникают через гематоэнцефалический барьер и по сравнению со взрослыми оказываются пойманными в ловушку.

б) Абсорбция препарата. У детей чаще применяется пероральный путь введения препаратов. Для новорожденных характерны высокий pH желудочного сока, замедленная перистальтика желудка, тонкой кишки, более медленное перемещение препаратов в кишечнике и меньшее количество бактериальной микрофлоры. В связи с этим у новорожденных, младенцев и маленьких детей может наблюдаться замедленное начало действия принятых препаратов через рот. Внутримышечно введенные препараты обладают высокой биодоступностью у новорожденных и младенцев, что связано с наличием у них развитой сети капиллярных сосудов в тканях. Незрелость печени может приводить к повышению биодоступности ректально введенных препаратов, они также могут быстро элиминироваться из организма.

Более тонкая кожа, большая площадь поверхности тела и увеличенная перфузия тканей повышают биодоступность препаратов для трансдермального применения.

в) Распределение препарата. Распределение препарата зависит от общего содержания воды, жира и белка в организме. У новорожденных и младенцев содержание в организме воды больше, чем у взрослых и детей. Это приводит к большему объему распределения водорастворимых препаратов и низкой внутрисосудистой концентрации препарата. Со временем количество внеклеточной воды уменьшается, в то время как объем внутриклеточной возрастает, достигая уровня взрослых. Липофильные препараты менее подвержены распределению вне мозга, даже когда количество жира резко возрастает в возрасте 3—6 мес. Общее количество белка в организме ребенка относительно низкое. Следовательно, снижение концентраций альбумина и кислого α₁-гликопротеина у новорожденных может приводить к повышению свободной фракции препарата.

г) Нейромышечная система. Пути нейромышечной передачи включают спинной мозг, двигательные нейроны и концевую пластинку между нервом и мышечным волокном. Ацетилхолиновые никотиновые рецепторы участвуют в передаче импульсов и группируются на концевой пластинке. Взрослые рецепторы преобладают с рождения, с небольшим количеством фетальных (также называемых экстрасинаптических), которые могут разрастаться в случае повреждения нерва. Эти рецепторы конечной пластинки являются основным местом действия блокаторов нейромышечной проводимости, которые отчасти также влияют на пресинаптические рецепторы.

При рождении развитие нейромышечной системы не завершено до конца, а окончательное созревание происходит на протяжении детства. Во время внутриутробного развития скорость проведения по моторному нерву постепенно возрастает до медленной синаптической передачи и низкой скорости высвобождения ацетилхолина, которая наблюдается при рождении. В первые 6 мес жизни происходят процесс соединения мышечных трубочек с мышечными волокнами, созревание функционирования и распределения ацетилхолиновых рецепторов, увеличение количества медленных сократительных волокон в диафрагме и межреберных мышцах. Все эти изменения делают ребенка до 2-месячного возраста склонным к развитию большей степени нейромышечной блокады, которая уменьшается при высокой частоте стимуляции и более низком соотношении TOF, при определенной плазменной концентрации.

Новорожденные и младенцы более чувствительны к нейромышечной блокаде, чем дети и взрослые, а новорожденные обладают максимальной чувствительностью.

Существуют 2 типа препаратов, которые могут прерывать нейромышечную передачу: деполяризующие и недеполяризующие блокаторы нейромышечной передачи. Недеполяризующие блокаторы конкурентно связываются с α-субъединицей постсинаптического ацетилхолинового рецептора, предупреждая возникновение потенциала действия. Этот блок характеризуется высокой частотой стимуляции и затуханием TOF. Поскольку эти препараты являются конкурентными антагонистами, их эффектам можно противодействовать высокими уровнями ацетилхолина, чего можно добиться при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как неостигмина метилсульфат и эдрофоний, а также низкими дозами сукцинилхолина. Из деполяризующих препаратов в США доступен только сукцинилхолин.

Препарат деполяризует концевую пластинку и экстрасинаптические рецепторы и остается в рецепторе, вызывая десенситизацию и предупреждая возникновение потенциала действия. Поскольку этот препарат является агонистом рецепторов, при его первом связывании с ними наблюдаются залпы мышечной активности или фасцикуляции с последующей релаксацией мышц. Наблюдается уменьшение мышечных сокращений, а также минимальное отношение TOF и затухание тонического напряжения. При инфузии повторной дозы или введении очень высокой дозы сукцинилхолина становятся заметно затухание TOF и тетанического сокращения. Это состояние называется фаза II или недеполяризованный блок; он может быть устранен неостигмина метилсульфатом.

ED₉₅ — это доза блокатора нейромышечной передачи, которая вызывает блокаду мышцы, отводящей большой палец, на 95%. Для большинства недеполяризующих миорелаксантов, за исключением атракурия безилата, эта доза выше у детей и младенцев по сравнению со взрослыми. Начало действия препарата у детей развивается быстрее. Продолжительность действия оценивается по времени возвращения к 25% исходного уровня (Т₂₅); в этот момент при использовании TOF-стимуляции присутствуют 4 ответа в виде мышечного сокращения. Если необходима дальнейшая релаксация, для ее поддержания следует ввести 1/4—1/3 от дозы, введенной на интубацию. Для реверсии блока до полного восстановления антагонисты следует применять при Т₂₅.

д) Биотрансформация и экскреция. Метаболизм препаратов происходит в печени, почках, тонкой кишке, легких, крови и других тканях. Основной метаболизм происходит в печени (80%), и это касается седативных препаратов, опиоидов и блокаторов нейромышечной передачи. Следовательно, на биотрансформацию будут влиять ферментная активность, а также состояние печеночного кровотока. Фаза I реакций (окисление, редукция, гидролиз) изменяет структуру препарата, делая его более водорастворимым. Основная масса этих реакций использует цитохром Р450. Фаза II реакций (глюкуронизация, сульфатирование, конъюгация с глутатионом) добавляет молекулу к препарату, делая его еще более водорастворимым. На первом месяце жизни фаза I метаболизма очень медленная, и у таких препаратов, как мидазолам, клиренс будет удлинен.

Фаза I метаболизма достигает уровня взрослых к 1 году. Достижение взрослого уровня фазы II метаболизма зависит от ферментной системы. Сульфотрансферазы состоятельны уже к рождению, и их активность выше, чем у взрослых. Однако глюкуронизация достигает уровня взрослых к 6—18 мес, а активность N-ацетилтрансферазы-2 только к возрасту 1—3 лет. Например, при клиренсе морфина конъюгация происходит в фазу II ферментами, активность которых может достигать уровня взрослых уже к 2-3 мес, но у большинства младенцев лишь к 6 мес. Парацетамол подвергается как I, так и II фазам метаболизма, и клиренс у детей 1 года жизни значительно выше в сравнении с новорожденными. Активность эстераз аналогична взрослым, и такие препараты, как ремифентанил и эсмолол, имеют такой же клиренс.

У младенцев метаболизм в почках используется для водорастворимых препаратов, так как печеночный метаболизм несовершенен. С учетом того, что почечная экскреция играет ведущую роль в метаболизме, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) отражает состоятельность функции почек. При рождении СКФ составляет 10% взрослого уровня и достигает 100% к 1 году. На клиренс также оказывают влияние сопутствующие заболевания и комбинация препаратов.

е) Фармакогенетика. Наследственная изменчивость является развивающейся областью в медицине, которая позволяет объяснить, почему пациенты по-разному реагируют на лекарственные препараты. Полиморфизм ферментов, которые активируют или метаболизируют препараты, может влиять на максимальный эффект лекарства, а также на его клиренс. Цитохром Р450 CYP2D6 метаболизирует порядка 25% препаратов, применяемых в настоящее время, включая опиоиды; описаны 74 аллельных варианта цитохрома. Пациенты могут метаболизировать кодеин очень медленно или очень быстро, что влияет на уровень морфина в плазме. Кроме того, обнаружено влияние полиморфизма генов на степень обезболивания морфином. Будущие исследования, вероятно, смогут показать, какая популяция сильнее ощущает боль, а также дадут больше информации о подборе препаратов.

- Читать далее "Фармакокинетика и фармакодинамика неопиоидных анальгетиков у детей"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 1.11.2022