Наследственные причины атеросклероза и тромбоза. Генетика атеротромбоза
В патогенезе венозной тромбоэмболии важная роль принадлежит генетической составляющей; успехи генетической диагностики (фактор V Leiden и G20210A мутация гена протромбина), а также фармакогенетический контроль терапии варфарином уже нашли свое применение в клинической практике. Подобным образом было обнаружено, что генетическая оценка крайне важна при некоторых, хорошо известных наследственных заболеваниях, затрагивающих морфологию сердца (например, ассоциированных с гипертрофической кардиомиопатией или вызывающих нарушения миокардиальной проводимости (например, синдром удлиненного интервала QT).
И наоборот, несмотря на понимание клиницистами той важной роли, которую играет наследственный компонент в патогенезе ИМ, МИ и других форм заболеваний артерий, ни один генетический скрининговый тест на выявление атеротромбоза до сих пор не нашел достаточного применения в клинической практике. Тем не менее, если учесть, что изучение наследуемости проводят почти в 50% всех исследований, ситуация вскоре может измениться в лучшую сторону и послужить стимулом для активного продолжения исследований.
Расшифровка генетических основ атеротромбоза представляет собой непростую задачу в связи с взаимодействием наследственных и средовых факторов. Атеротромбоз — это прототипичное комплексное заболевание, при котором накопление множества небольших эффектов реализуется в значимый популяционный атрибутивный риск. Некоторые генетические детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеротромбозом, хорошо известны и воспроизводятся в различных когортах. Наиболее известным, вероятно, является полиморфизм гена аполипопротеина Е (апо Е), который кодирует три изоформы (Е2, Е3 и Е4), связанные, в свою очередь, с различным риском развития ИБС.
Метаанализ результатов 48 исследований, включивший данные свыше 15 тыс. больных и 33 тыс. лиц из кон трольной группы, показал, что у носителей аллеля е4 апо Е риск развития ИБС был на 42% выше (ОШ 1,42; 95% ДИ 1,26-1,61) по сравнению с имевшими более распространенный генотип е3/3, а у лиц с аллелем е2 достоверного повышения риска не было. Среди других возможных генетических детерминант ИМ, описанных в научной литературе, следует назвать полиморфизм гена, кодирующего белок, активирующий арахидонат 5-липоксигеназу, и ряда других метаболически связанных генов, а также гена циклооксигеназы-2, пропрогеинконвертазы субти-лизин/кексин 9 (PCSK9), лиганда 0X40 и гена ROS1, кодирующего тирозинкиназу.
При обследовании двух популяций также было обнаружено, что вариации гена адренергического β2-ренептора ассоциируются с повышенным риском внезапной смерти (ВС). Среди других наблюдений, которые в конечном счете могут быть связаны с повышенным риском атеротромбоза, стоит упомянуть наличие общего генетического варианта, ассоциированного с ожирением у взрослых и детей, а также генетический полиморфизм, связанный с повышенным риском развития СД и НТГ, и воспроизводимые генетические детерминанты уровня СРБ. Прежде чем все эти данные получат широкое признание среди ученых и клиницистов, необходимо продолжить работы по тщательному воспроизведению полученных результатов.
Тем не менее метаанализ имеющихся в литературе результатов по генетическим ассоциациям позволяет уверенно судить о важной роли общих генетических вариантов в процессе атеротромбоза.
Апо AI — аполипопротеин Al; апо В100 — аполипопротеин В100; ОХС — общий холестерин; ХС ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности;
ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС неЛВП — холестерин всех липопротеинов, кроме липопротеинов высокой плотности.
Эффективный скрининг по поиску генетических нарушений в настоящее время пока невозможен, однако на практике даже простое установление положительного семейного анамнеза в отношении преждевременного развития атеросклероза оказывается важным прогностическим фактором возникновения осложнений в будущем. Анализ, выполненный в рамках продолжения исследования Framingham Offspring Study, показал, что по сравнению с лицами без наследственной о тягощенности по ИБС для мужчин, у которых по крайней мере один из родителей страдал преждевременным атеротромбозом (< 55 лет для отцов и < 65 лет для матерей), скорректированное по возрасту ОШ разви тия заболевание составило 2,6 (95% ДИ 1,7-4,1), тогда как для женщин оно оказалось равным 2,3 (95% ДИ 1,2-3,1). Полученные данные сравнили с показателями, характерными для курения, АГ и ГЛП в самой Фремингемской когорте.
Как было отмечено ранее, при анализе данных исследования Women's Health Study было обнаружено, что наличие в семейном анамнезе ИМ, перенесенного в возрасте < 60 лет, в совокупности с данными по уровню СРБ позволит пересмотреть принадлежность большинства пациентов к группам высокого или низкого риска, которую прогнозируют, ориентируясь только на традиционные факторы риска.
Целью совершенствования понимания генетических основ сердечно-сосудистых рисков (ССР) является концепция так называемой индивидуализированной медицины, когда целенаправленное вмешательство предполагает применение подходящего лекарственного препарата подходящему пациенту в подходящее время.
Проведение фармакогенетической экспертизы дает возможность врачам заранее прогнозировать развитие побочных эффектов терапии и избежать специфических внешних воздействий, которые могут негативно взаимодействовать с обычным генетическим вариантом.
Например, полиморфизм гена ГМГ-КоА-редуктазы ассоциируется с различными эффектами терапии статинами. В настоящее время проводят целый ряд исследований с целью определить, можно ли по генетическим различиям выявить тех пациентов, у которых с высокой вероятностью разовьется индуцированная статином миопатия.
Завершение Human Genome Project и International Нар-Мар Project дало специалистам по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) возможность использовать огромный объем информации, основанный на анализе ДНК, которую можно непосредственно применять при обследовании пациентов с заболеваниями, связанными с атеротромбозом. Оптимизм относительно потенциала генетического скрининга отчасти базируется и на достижениях технологического прогресса. Доступные в настоящее время микрочипы для исследования генома позволяют за умеренную плату анализировать > 80% всех генетических вариаций, при этом вполне вероятно, что вскоре удастся достичь охвата в 100%.
Таким образом, по мере совершенствования наших знаний относительно генетических основ атеротромбоза клиницисты могут ожидать не только появления новых диагностических тестов, но и разработки новых лекарственных препаратов и новых направлений профилактики обусловленных атеротромбозом заболеваний и их осложнений.
- Читать "Оценка суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний"
Оглавление темы "Атеросклероз. Артериальная гипертензия.":- Липопротеин (а) как маркер сердечно-сосудистых заболеваний
- Методы выявления атеросклеротической бляшки и их значение в скрининге сердечно-сосудистых заболеваний
- Наследственные причины атеросклероза и тромбоза. Генетика атеротромбоза
- Оценка суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний
- Что такое артериальная гипертензия (АГ)? Определение
- Распространенность артериальной гипертензии (АГ) - эпидемиология
- Факторы влияющие на изменения артериального давления (АД)
- Три гемодинамических типа артериальной гипертензии (АГ)
- Нейрогенная теория развития артериальной гипертензии (АГ)
- Почечные механизмы развития артериальной гипертензии (АГ)