При проведении электрофизиологических исследований были детально изучены функциональные свойства токов Na⁺, Са²⁺ и К⁺ в КМЦ, а с помощью молекулярного клонирования было выявлено большое число формирующих поры субъединиц (а) и добавочных субъединиц (β, δ и γ), образующих ионные каналы на поверхности клеток.

В этих исследованиях было обнаружено, что отдельные молекулярные образования обусловливают различия ионных каналов и особенности миокардиального ПД. Также было показано, что мутации генов, кодирующих субъединицы и обеспечивающие функционирование ионных каналов КМЦ, ответственны за ряд наследственных нарушений ритма сердца.

Функциональные особенности ионных каналов миокарда изменяются и при некоторых заболеваниях, что также может стать причиной аритмий.

а) Потенциалзависимые натриевые каналы. Субъединицы, образующие поры потенциал-зависимых Na⁺(Nav)-каналов, имеют 4 гомологичных домена (с I по IV), каждый из которых содержит 6 промежуточных трансмембранных участков. Эти 4 домена соединяются, чтобы сформировать пору для прохождения Na⁺.

Среди множества Nav а-субъединиц, Nav1.5 (кодируемая геном SCN5A) является важнейшей Nav а-субъединицей, экспрессируемой в миокарде млекопитающих. Мутации в последовательности, связывающей домены III и IV в SCN5A. ассоциированы с возникновением синдрома LQT3, поскольку прерывание периода инактивации Nav-канала увеличивает входящий ток Na⁺ от фазы плато ПД до его пролонгации.

Случаи синдрома внезапной младенческой смерти (СВМС) среди афроамериканцев были связаны с полиморфизмом гена SCN5A, кодирующего различные Na⁺-каналы с измененной инактивацией в условиях сниженного внутриклеточного pH. Мутации гена SCN5A также связаны с синдромом Brugada. При синдроме Brugada происходит снижение амплитуды Nav-тока и нарушается первая фаза реполяризации.

а-Субъединицы Nav1.5, образующие поры, связываются с 1-2 добавочными Nav β-субъединицами и формируют функциональные Nav-каналы на клеточной поверхности КМЦ. Полагают, что Nav β-субъединицы играют важную роль в прикреплении белков ионных каналов на наружной клеточной мембране.

б) Потенциалзависимые кальциевые каналы. Подобно Nav-каналам, кардиальные потенциал-зависимые Са²⁺(Сау)-каналы состоят из 4 а-субъединиц, формирующих норы, и добавочных Cav β- и/или α-2-Д-субъединиц. Среди различных а-субъединиц выделяют субъединицы Cav1.2, кодируемые геном CACNA1C. Эти субъединицы экспрессируются миокардом млекопитающих.

Каналы Cav1.2 имеют различные временные и потенциал-зависимые особенности, а также фармакологическую чувствительность кардиальных Са²⁺-каналов L-типа. Дополнительные субъединицы модулируют функциональные возможности Cav-каналов.

а-Субъединицы Cav3.1/a1G образуют селективные Са²⁺-каналы, которые имеют те же зависимые от времени и потенциала характеристики и фармакологическую чувствительность, что и Са²⁺-каналы Т-типа, активируемые низким потенциалом. Повреждение гена CACNA1G, кодирующего a-субъединицу Cav3.1/alG, у мышей ассоциировалось со снижением скорости проведения импульса в СУ и АВ-проведении, что указывает на его связь с функционированием СУ и АВ-узлов.

в) Потенциалзависимые калиевые каналы. Потенциал-зависимые К⁺(Ку)-каналы состоят из 4 отдельных формирующих норы а-субъединиц, каждая из которых содержит 6 участков (S1-S6), состоящих из гидрофобных аминокислот, формирующих мембраносвязывающие домены. а-Субъединицы Kv, экспрессируемые в сердце человека, относятся к следующим подсемействам: Kv1, Kv4, hERG и KVLQT.

Кроме того, белки а-субъединицы Kv-канала взаимодействуют с дополнительными субъединицами Kv-канала, включая minK, KiChIP2 и MiRP1 для того, чтобы сформировать функциональные каналы клеточной поверхности с определенными зависимыми от времени и потенциала свойствами. Взаимосвязь а-субъединицы Kv4.3 с дополнительной субъединицей KChIP2 дает подъем кардиального кратковременного выходящего Kv-тока (I_to).

а-Субъединицы ERG1 совместно с дополнительными субъединицами MiRPl принимают участие в образовании функциональных кардиальных каналов I_KR. Было показано, что мутации гена KCNH2, кодирующего ERG1, лежат в основе врожденного синдрома LQT2. Эти мутации приводят к снижению функциональной экспрессии канала I_KR, а также альтерации процессинга или трафика канала.

а-Субъединицы KvLQT1 ассоциируются с дополнительными субъединицами minK и образуют функциональные каналы, которые подобны медленно активируемым и неактивируемым токам К⁺ (I_KS) в миокарде человека. Мутации гена KCNE1, кодирующего minK, ассоциированы с СУ QT5. Мутации гена KCNQ1, кодирующего а-субъединицы KvLQTl, сцеплены с СУ QT1. Эти мутации имеют характер функциональных и приводят к снижению экспрессии функциональных каналов I_KS на внешней мембране.

а-Субъединицы Kv1.5 взаимодействуют с селективными К⁺-каналами, обладающими время- и потенциалзависимыми характеристиками, что соответствует быстрой активации и медленной инактивации I_KUR в предсердных КМЦ человека. Плотность I_KUR значительно уменьшается в предсердиях пациентов, страдающих хронической фибрилляцией предсердий.

Са²⁺-чувствигельные К⁺-каналы с низкой проводимостью представляют собой четырехмерные соединения с а-субъединицами SK. Они обеспечивают Са²⁺-активируемые токи K⁺ (I_К.Са) в КМЦ человека.

г) Калиевые каналы, выпрямляющий входящий ток. K⁺(Kir)-каналы КМЦ, как и других клеток, обеспечивают входящий ток ионов от отрицательно заряженной мембраны в направлении Е_K и слабый выходящий ток — от положительно заряженной мембраны в направлении Е_K. Активность Kir-каналов представляет собой функцию обоих МП и внутриклеточной концентрации [K⁺ ([K⁺]_o).

По мере изменения [[K⁺]_o канал проводит входящий ток от потенциал-отрицательного к новому Е_K, в то время как слабый выходящий ток в пределах существующей разницы потенциалов, положительный по отношению к новому Е_K, сохраняется. K⁺-каналы, выпрямляющие входящий ток, образуются а-субъединицами, формирующими поры этих K⁺-каналов. В отличие от а-субъединиц Kv, а-субъединицы Kir имеют только 2 (а не 6) трансмембранных домена. Молекулярные исследования выявили, что а-субъединицы подсемейства Kir2 (Kir2.1 и Kir2.2) кодируют только K⁺-каналы, выпрямляющие входящий ток (I_K1) в КМЦ.

В КМЦ а-субъединицы Kir6.2 связываются с белками рецепторов сульфонилмочевины и формируют саркоплазматические селективные К⁺-каналы I_K.ATP. Считают, что каналы I_K.ATP играют ведущую роль в развитии ишемии миокарда и предшествующих ей состояний. Например, открытие сердечных саркоплазматических каналов I_K.ATP лежит в основе электрокардиографического подъема сегмента ST на ЭКГ при острой ишемии миокарда. Такие препараты, как никорандил и диазоксид, открывают АТФ-чувствительные К⁺-каналы, тогда как производные сульфонилмочевины (глибенкламид) подавляют активность I_K.ATP.

В основе молекулярной структуры К⁺-канала, активируемого ацетилхолином (I_K.Ach), лежит гетеродимер, состоящий из двух субъединиц канала, выпрямляющего входящий ток, — Kir3.1 и Kir.3.4. Стимуляция I_K.Ach ацетилхолином, секретируемым из окончаний блуждающего нерва, приводит к уменьшению спонтанной деполяризации в СУ и замедлению скорости проведения импульса в АВ-узле.

При связывании аденозина с активированным посредством G-белка пуринергическим рецептором типа 1 также повышается активность I_K.Ach в предсердиях, СУ и клетках АВ-узла, что позволяет рассматривать это соединение как препарат выбора при лечении атриовентрикулярной реципрокной тахикардии (АВРТ).

д) Сердечный канал водителя ритма. Каналы, обеспечивающие пейсмекерный ток I, (funny-ток) в КМЦ СУ, кодируются семейством генов, активируемых при гиперполяризации и управляемых циклическими нуклеотидами воротных каналов (IICN). Из 4 известных а-субъединиц, формирующих поры HCN, HCN4 в наибольшей степени экспрессируется в миокарде млекопитающих. Мутации в гене HCN4 у человека связаны с наследственной синусовой брадикардией.

- Возврат в раздел сайта "кардиология"

1. Функции и иннервация синусового узла
2. Механизмы проведения возбуждения от синусового узла по предсердиям
3. Топография, строение атриовентрикулярного узла (АВ-узла) и проведение по нему
4. Топография, строение пучка Гиса и проведение по нему
5. Топография, строение волокон Пуркинье и проведение по ним
6. Клеточный состав АВ-узла и пучка Гиса
7. Иннервация АВ-узла, пучка Гиса и желудочков сердца
8. Вегетативная нервная система как причина аритмии и внезапной смерти
9. Строение ионных каналов сердца и обмен ионов
10. Молекулярное строение ионных каналов кардиомиоцитов сердца