Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
Знания о первых этапах атерогенеза у человека остаются пока на уровне гипотез. Сопоставление результатов исследования тканей, полученных от молодых людей, с данными изучения атерогенеза у животных в эксперименте весьма обнадеживает.
При потреблении атерогенной диеты, обычно богатой ХС и насыщенными жирными кислотами (ЖК), в интиме артерий накапливаются мелкие липопротеиновые частицы. Эти частицы связываются с протеогликанами артериальной интимы и приобретают способность к слиянию с образованием агрегатов.
Результаты тщательных кинетических исследований, проведенных на кроликах с использованием меченых липопротеинов, показали, что в участках, где рано формируются атеросклеротические поражения, присутствуют липопротеины с удлиненным временем жизни. При связывании липопротеинов с протеогликанами интимы происходит захват и аккумуляция этих частиц, чем и объясняется их удлиненное время жизни.
Связанные с протеогликанами липопротеины в большей степени подвержены окислительной и другим видам модификации, рассматриваемой многими исследователями в качестве важного компонента патогенеза раннего атеросклероза. Другие исследователи полагают, что в пораженных участках, где усилен захват липопротеинов низкой плотности (ЛНП), повышена проницаемость эндотелиального монослоя.
Определенный вклад в развитие окислительного стресса в формирующейся атероме вносят NADH/NADPH-оксидазы, экспрессируемые сосудистыми клетками, липооксигеназы, экспрессируемые инфильтрующимися лейкоцитами или ферментом миелопероксидазы.
Этап 1: накопление части липопротеинов в интиме; модифицированные липопротеины показаны более темным цветом, модификация — окисление и гликозилирование.
Этап 2: соединения, вызывающие окислительный стресс, включая модифицированные липопротеины, индуцируют локальную продукцию цитокинов.
Этап 3: цитокины, в свою очередь, индуцируют повышенную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов, посредством которых последние прикрепляются к эндотелию, и хемоаттрактантов, которые обеспечивают их миграцию в интиму.
Этап 4: моноциты крови, попадающие в артериальную стенку за счет взаимодействия с цитокинами-хемоаттрактантами (например, МСР-1),
получают стимулы (например, от макрофагального колониестимулирующего фактора), усиливающие экспрессию ими скавенджер-рецепторов.
Этап 5: скавенджер-рецепторы опосредуют захват модифицированных липопротеинов и ускоряют образование пенистых клеток.
Образовавшиеся из макрофагов пенистые клетки служат источником медиаторов, включая другие цитокины и эффекторные молекулы, такие как гипохлорная кислота, супероксид (O2-) и матриксные металлопротеиназы.
Этап 6: ГМК интимы делятся, другие ГМК мигрируют из медии в интиму.
Этап 7: ГМК делятся и продуцируют внеклеточный матрикс, способствуя тем самым его накоплению в растущей атеросклеротической бляшке. В такой ситуации липидная полоса превращается в фиброзно-жировое отложение.
Этап 8: на последних этапах происходит кальцификация (не показана) и продолжается фиброз, сопровождаемый иногда гибелью ГМК (в т.ч. путем апоптоза).
В результате формируется почти бесклеточная фиброзная покрышка, окружающая богатое липидами ядро, в котором также могут содержаться гибнущие или мертвые клетки и их детрит (продукт их распада).
МСР-1 — моноритарный хемоаттрактантный белок 1; ГМК — гладкомышечные клетки; ИЛ-1 — интерлейкин 1; ЛНП — липопротеины низкой плотности.
Видео механизм развития атеросклероза (патогенез)
- Читать "Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе"
Оглавление темы "Атеросклероз":- Принципы лечения обмороков (синкопе, потери сознания)
- История изучения атеросклероза артерий
- Строение и функции эндотелиальных клеток артерий
- Строение и функции гладкомышечных клеток артерий
- Строение и функции интимы артерии
- Строение, функции медиа и адвентиции артерии
- Механизмы внеклеточного накопления липидов при атеросклерозе
- Механизмы захвата лейкоцитов при атеросклерозе
- Механизмы очагового накопления липидов при атеросклерозе
- Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе